W dniu 8 września 2026 r. podczas kongresu European Respiratory Society (ERS) 2026 w Barcelonie firma Beam Therapeutics Inc., przedstawiła zaktualizowane dane kliniczne z badania fazy I/II oceniającego terapię genową BEAM-302 u pacjentów z niedoborem alfa-1-antytrypsyny (alpha-1 antitrypsin deficiency, AATD).
AATD jest dziedziczną chorobą genetyczną, która może prowadzić do wcześnie rozwijającej się rozedmy płuc oraz niewydolnosci wątroby. Do tej pory zidentyfikowano ponad 150 wariantów genu dla alfa1-antytrypsyny. Najczęstsza ciężka postać choroby występuje u pacjentów z mutacją punktową w obu kopiach genu SERPINA1, określaną jako mutacja PiZ lub allel Z. Mutacja ta powoduje nieprawidłowe fałdowanie alfa-1-antytrypsyny i jej gromadzenie w hepatocytach zamiast wydzielania do krążenia. W rezultacie stężenie krążącej AAT jest bardzo niskie i wynosi około 10–15% wartości prawidłowej. Ponadto wariant PiZ AAT charakteryzuje się mniejszą aktywnością funkcjonalną niż prawidłowe białko AAT typu dzikiego. W konsekwencji dochodzi do postępującego uszkodzenia tkanki płucnej, w tym rozwoju rozedmy, a w zaawansowanych przypadkach może skutkować koniecznością przeszczepienia płuc. Zmutowane białko AAT gromadzi się również w wątrobie, powodując stan zapalny i marskość, które mogą prowadzić do niewydolności narządu lub rozwoju nowotworu.
AATD należy do najczęstszych chorób uwarunkowanych genetycznie. Częstość występowania szacuje się na 1:1500–1:3000 żywych urodzeń w populacji europejskiej i amerykańskiej. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych ponad 100 000 osób posiada dwie kopie allelu Z, czyli genotyp PiZZ, jednak rozpoznanie postawiono prawdopodobnie jedynie u około 10% chorych.
Pomimo że w Stanach Zjednoczonych zatwierdzono terapię zastępczą w leczeniu płucnych manifestacji AATD, obecnie nie istnieje leczenie przyczynowe prowadzące do trwałej korekcji defektu genetycznego. BEAM-302 jest terapią, której celem jest bezpośrednia korekcja przyczyny AATD oraz jednoczesne oddziaływanie na wątrobowe i płucne manifestacje choroby. Terapia wykorzystuje jako wektor nanocząsteczki lipidowe, które transportują do wątroby komponenty niezbędne do edycji zasad DNA. Efektem jest ograniczenie powstawania zmutowanej Z-AAT i zwiększenie produkcji prawidłowej, funkcjonalnej AAT. Ponieważ korekcja zachodzi w natywnym genie SERPINA1, produkcja AAT pozostaje pod fizjologiczną kontrolą organizmu. Dotychczasowe wyniki badań pokazują, że obserwowany efekt terapii utrzymuje się w czasie.
„BEAM-302 wyznacza nowy kierunek jako innowacyjna terapia, która może doprowadzić do genetycznego zarówno płucnej, jak i wątrobowej manifestacji ciężkiego AATD” — powiedział prof. John Hurst z University College London, badacz uczestniczący w badaniu BEAM-302. -„Dane przedstawione podczas kongresu ERS są obiecujące i pokazują, że pojedyncza dawka BEAM-302 przywraca funkcję AAT, czego dowodem jest zwiększenie całkowitego stężenia AAT w krążeniu powyżej poziomu ochronnego, pojawienie się prawidłowej, funkcjonalnej AAT, znaczne zmniejszenie stężenia zmutowanej Z-AAT oraz — co szczególnie istotne — zachowanie fizjologicznej regulacji AAT w okresach zapalenia, kiedy białko to jest najbardziej potrzebne”.
Terapia BEAM-302 jest obecnie oceniana w otwartym badaniu klinicznym fazy I/II obejmującym etap eskalacji i rozszerzania dawki. Celem badania jest ocena bezpieczeństwa, tolerancji, farmakodynamiki, farmakokinetyki i skuteczności terapii. Część A badania obejmuje pacjentów z płucną manifestacją AATD, natomiast część B — pacjentów z łagodną do ciężkiej chorobą wątroby, niezależnie od współistniejącej choroby płuc.
Do 17 sierpnia 2026 r. terapię BEAM-302 podano łącznie 38 pacjentom w części A i B. Podczas kongresu ERS przedstawiono dane 29 pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę BEAM-302 w części badania obejmującej eskalację dawki, w tym 21 pacjentów w grupie A oraz 8 pacjentów w grupie B.
Według danych zebranych do 24 czerwca 2026 r. pojedyncza dawka BEAM-302 była dobrze tolerowana, a profil bezpieczeństwa uznano za akceptowalny zarówno w części A, jak i B. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją, które wystąpiły u 41% pacjentów. Obserwowano również przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, najczęściej w stopniu 1. U jednego pacjenta z części B wystąpiło przejściowe zwiększenie aktywności ALT i AST 3. stopnia. Nie towarzyszył mu wzrost stężenia bilirubiny, a zdarzenie to nie wymagało leczenia.
Zastosowanie BEAM-302 prowadziło do szybkiego i trwałego zwiększenia całkowitego oraz funkcjonalnego stężenia AAT, zmniejszenia stężenia zmutowanej Z-AAT i toksycznych polimerów Z, a także do rozpoczęcia produkcji skorygowanej AAT. Wyniki były zgodne z danymi wstępnymi przedstawionymi w marcu 2026 r.
W analizowanej grupie 29 pacjentów pojedyncza dawka BEAM-302 wynosząca 60 mg prowadziła do trwałego zwiększenia całkowitego stężenia AAT powyżej uznawanego za ochronny poziomu 11 µM. W części A stężenie średnie oraz mediana stężenia całkowitej AAT w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 14,4 i 15,2 µM wobec 5,0 µM przed leczeniem, natomiast w części B odpowiednio 13,5 i 13,8 µM wobec 4,7 µM wyjściowo. Wzrost całkowitego stężenia AAT odzwierciedlał zwiększenie ilości funkcjonalnego białka, a stężenie funkcjonalnej AAT rosło w zależności od dawki i utrzymywało się podczas obserwacji. Jednocześnie aktywność elastazy neutrofilowej, enzymu odpowiedzialnego za niszczenie tkanki płucnej, zmniejszała się proporcjonalnie do dawki; u ponad 80% pacjentów w części A otrzymujących 60 mg co najmniej jeden pomiar znajdował się poniżej dolnej granicy oznaczalności. Leczenie wiązało się również z istotnym i trwałym zmniejszeniem stężenia zmutowanej Z-AAT — o 84% w kohortach 60 mg w obu częściach badania — oraz redukcją krążących polimerów Z. Po terapii skorygowana, prawidłowa AAT stanowiła większość AAT obecnej w krążeniu, osiągając 93% w stanie stacjonarnym zarówno w części A, jak i B. U jednego z pacjentów podczas infekcji górnych dróg oddechowych obserwowano ponadto zachowanie fizjologicznej regulacji produkcji AAT.
„Dane te wzmacniają przekonanie, że BEAM-302 może oddziaływać na podstawową przyczynę AATD poprzez korekcję mutacji odpowiedzialnej za chorobę i przywrócenie produkcji funkcjonalnej AAT, niezbędnej do zapobiegania uszkodzeniom płuc i wątroby” — powiedziała dr Amy Simon, dyrektor medyczna Beam Therapeutics.- „[…] Uważamy, że BEAM-302 może zmienić paradygmat leczenia tej choroby i koncentrujemy się na udostępnieniu terapii pacjentom, którzy od dziesięcioleci oczekują na leczenie, wpływające na pełne spektrum manifestacji choroby”.
Na podstawie informacji zwrotnych otrzymanych od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków firma Beam planuje ubiegać się o przyspieszoną rejestrację BEAM-302. Wniosek ten będzie oparty na głównym punkcie końcowym, obejmującym biomarkery AAT oceniane w ciągu 12 miesięcy. Jako dawkę docelową wybrano 60 mg. W celu wsparcia przyszłego wniosku firma planuje włączyć około 50 dodatkowych pacjentów z płucną manifestacją AATD do rozszerzonej części trwającego otwartego badania fazy I/II.
