W dniu 8 września br. firma Ultragenyx Pharmaceutical Inc. ogłosiła imponujące długoterminowe wyniki badania III fazy GlucoGene dotyczącego terapii genowej DTX401 AAV stosowanej w leczeniu glikogenozy typu Ia (GSDIa).
Czym jest glikogenoza typu Ia (GSDia)?
GSDIa jest rzadką, poważną i zagrażającą życiu chorobą spowodowaną wrodzonym zaburzeniem metabolizmu węglowodanów wywołanym przez patogeniczne warianty genu G6PC, który koduje enzym glukozo-6-fosfatazę (G6Pazę) niezbędny do uwalniania glukozy z glikogenu i innych źródeł metabolicznych.
Enzym G6Paza jest enzymem występującym głównie w wątrobie i nerkach, odpowiedzialnym za uwalnianie glukozy z magazynów do krwioobiegu w okresach głodu. Jest to enzym związany z błoną siateczki śródplazmatycznej, odgrywający kluczową rolę w regulacji poziomu glukozy w organizmie.
Niedobór G6Pazy powoduje ciężką hipoglikemię w okresach postu między posiłkami i w nocy, a także nadmierne gromadzenie glikogenu w wątrobie, zaburzenia metaboliczne i inne powikłania związane z chorobą.
Skrobia kukurydziana ma kluczowe znaczenie w leczeniu GSDIa w ciągu dnia i nocy, zapewniając egzogenne źródło glukozy, aby uniknąć nagłych i poważnych spadków poziomu glukozy w osoczu, jednak obecne strategie leczenia stanowią znaczne obciążenie dla pacjentów i ich rodzin. Nie ma zatwierdzonych terapii farmakologicznych. Szacuje się, że GSDIa dotyka około 6000 osób w regionach dostępnych komercyjnie.
Czym jest terapie genowa DTX401?
Ta eksperymentalna terapia genowa AAV8 ma na celu dostarczenie funkcjonalnej kopii genu G6PC, umożliwiającego wątrobie produkcję glukozy i zmniejszenie ciągłego zagrożenia ciężką lub śmiertelną hipoglikemią.
DTX401 została zaprojektowana w celu zapewnienia stabilnej ekspresji i aktywności G6Pase pod kontrolą natywnego promotora, aby umożliwić leczonym komórkom wątroby reagowanie na normalne sygnały hormonalne odpowiedzialne za regulację poziomu glukozy, w tym insulinę i kortyzol.
DTX401 podaje się w postaci pojedynczej infuzji dożylnej, a badania przedkliniczne wykazały, że poprawia on aktywność G6Pase i obniża poziom glikogenu w wątrobie, który jest dobrze opisanym biomarkerem postępu choroby.
DTX401 otrzymała status leku sierocego, status zaawansowanej terapii regeneracyjnej (RMAT) oraz status Fast Track od amerykańskiej agencji FDA, a także status PRIority MEdicines (PRIME) i status leku sierocego od Europejskiej Agencji Leków.
Wyniki badania III fazy GlucoGene
Dane przedstawione podczas Międzynarodowego Kongresu Wrodzonych Wad Metabolizmu (ICIEM) 2025 wykazały utrzymujące się i jeszcze większe korzyści kliniczne w 96. tygodniu w porównaniu z wcześniej zgłoszonymi danymi z 48. tygodnia.
W 48. tygodniu pacjenci leczeni terapią DTX401 (n=20) odnotowali statystycznie istotne średnie zmniejszenie dziennego spożycia skrobi kukurydzianej o 41% w porównaniu z 10% zmniejszeniem w grupie placebo (n=24).
W 96. tygodniu poprawa ta utrwaliła się. Zarówno grupa DTX401, jak i grupa krzyżowa (n=19) osiągnęły średnie zmniejszenie dziennego spożycia skrobi kukurydzianej o 61% w stosunku do wartości wyjściowej. Obejmowało to średnie zmniejszenie nocnego spożycia skrobi kukurydzianej o 70% i 75% odpowiednio dla obu grup. Co ważne, uczestnicy byli w stanie utrzymać niski poziom hipoglikemii i poprawić euglikemię pomimo znacznego zmniejszenia uzależnienia od skrobi kukurydzianej.
„Obecne leczenie GSDIa wielokrotnymi dawkami surowej skrobi kukurydzianej stanowi duże obciążenie dla osób cierpiących na tę chorobę i wymaga ciągłej czujności” – powiedział dr John Mitchell, naukowiec prowadzący badania. Dodał, że „Leczenie preparatem DTX401 spowodowało imponujące zmniejszenie zarówno ilości skrobi kukurydzianej, jak i częstotliwości dawkowania, przy jednoczesnym utrzymaniu poziomu glukozy w docelowym zakresie. Najważniejszym wynikiem badania jest zmniejszenie liczby dawek skrobi kukurydzianej w nocy. Nieprzerwany sen prowadzi do poprawy jakości życia i zmniejszenia zmęczenia pacjentów i ich rodzin”.
Korzyści kliniczne przełożyły się bezpośrednio na poprawę jakości życia zgłaszanej przez pacjentów. W 96. tygodniu 83% osób z grupy DTX401 i 95% osób z grupy krzyżowej zgłosiło poprawę obciążenia chorobą, zgodnie z kwestionariuszem Skali Ogólnego Wrażenia Zmiany Stanu w Ocenie Pacjenta (ang. Patient Global Impression of Change – PGIC). Uczestnicy często wymieniali zmniejszenie spożycia skrobi kukurydzianej, mniejszą hipoglikemię i mniejsze zmęczenie.
Podsumowując, badanie GlucoGene wykazało, że terapia genowa DTX401 była dobrze tolerowana i posiada akceptowalny profil bezpieczeństwa, zgodny z wynikami fazy 1/2. Nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych związanych z AAV8, takich jak: toksyczność zwoju korzeniowego grzbietowego, rozwój nowotworów złośliwych lub mikroangiopatia zakrzepowa.
Na podstawie: