Choroba Gauchera (GD) jest rzadką chorobą spichrzeniową lizosomów, uwarunkowaną mutacjami w genie GBA1, które prowadzą do niedoboru lub istotnego upośledzenia aktywności enzymu β-glukocerebrozydazy. Skutkiem jest odkładanie lipidów w makrofagach i ich gromadzenie w narządach, co napędza stan zapalny i uszkodzenie tkanek.
W praktyce klinicznej wyróżnia się trzy główne postacie. Najczęstszy jest typ 1, zwany nieneuronopatycznym, w którym dominują objawy narządowe i kostne, bez pierwotnego zajęcia OUN. Typ 2 (ostry neuronopatyczny) rozwija się w okresie niemowlęcym i powoduje szybką progresję neurodegeneracyjną. Typ 3 to postać podostra neuropatyczna, w której objawy neurologiczne rozwijają się wolniej, jednak towarzyszą im istotne manifestacje narządowe. Najbardziej typowe objawy dla typu 1 i 3 to powiększenie śledziony i wątroby, małopłytkowość i niedokrwistość, dolegliwości kostne, takie jak ból, osteopenia, przełomy kostne, martwica oraz przewlekłe zmęczenie.
W ostatnich dekadach dokonał się istotny postęp w leczeniu choroby Gauchera (GD) dzięki terapiom celowanym, obejmującym enzymatyczną terapię zastępczą oraz terapię redukcji substratu, polegającą na hamowaniu syntezy wybranych lipidów. Mimo udokumentowanej skuteczności tych metod, nie zawsze umożliwiają one pełną kontrolę choroby we wszystkich narządach, a ponadto pozostają niesatysfakcjonujące w odniesieniu do manifestacji neurologicznych. Terapia genowa jest rozważana jako potencjalna metoda leczenia przyczynowego, której celem jest uzyskanie trwałego efektu klinicznego po jednorazowym podaniu. Obecnie żadna terapia genowa w GD nie uzyskała jeszcze rejestracji, jednak trwają badania kliniczne wczesnych faz (I oraz I/II), oceniające jej bezpieczeństwo i wstępną skuteczność w tej rzadkiej chorobie genetycznej.
PR001
Terapia PR001 (Prevail Therapeutics) jest przeznaczona dla pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, czyli postacią bez pierwotnych objawów neurologicznych. PR001, znana również jako LY3884961, jest terapią genową wykorzystującą wektor wirusowy AAV9 do dostarczenia do komórek prawidłowej kopii genu GBA1. Gen wprowadzany wraz z PR001 koduje enzym o takiej samej sekwencji jak naturalnie występująca glukocerebrozydaza (GCase). Terapia jest oceniana w badaniu Fazy 1/2 PROCEED (NCT05487599) u dorosłych chorych dotychczas leczonych standardowymi metodami. Docelowo planowana jest rekrutacja 15 pacjentów, którzy otrzymają pojedyncze podanie terapii genowej, a następnie będą obserwowani przez 5 lat. Publikacja wyników jest przewidywana około 2030 r.
W przeszłości prowadzone było również badanie kliniczne z udziałem PR001 dla typu 2 GD, jednak jego rozwój zakończono na początku 2024 r.
FLT201
Terapia genowa FLT201 (Spur Therapeutics) ma na celu uzyskanie trwałej ekspresji glukocerebrozydazy (GCase) w hepatocytach, tak aby wątroba pełniła rolę źródła enzymu uwalnianego do krążenia, potencjalnie redukując potrzebę przewlekłego podawania leczenia. Podobnie jak PR001, jest to terapia rozwijana dla choroby Gauchera typu 1, podawana w postaci jednorazowej infuzji dożylnej.
Kluczowe wstępne dane pochodzą z badania GALILEO-1 (Faza 1/2; NCT05324943), w którym leczono sześciu dorosłych pacjentów z GD1 uprzednio otrzymujących standardowe terapie. W opublikowanym opisie wskazano, że u większości uczestników możliwe było odstawienie dotychczasowego leczenia bez klinicznych cech pogorszenia. Równolegle prowadzone jest badanie długoterminowej obserwacji GALILEO-2 (NCT06545136). Sponsor zapowiadał rozpoczęcie badania III fazy pod koniec 2025 r., co w przypadku potwierdzenia bezpieczeństwa i skuteczności w większej populacji mogłoby stanowić podstawę do dalszego procesu rejestracyjnego.
VGN-R08b
VGN-R08b (Shanghai Tianze Yuntai Biopharmaceutical) jest rozwijana z myślą o postaciach neuronopatycznych choroby Gauchera (typ 2 i 3), w których kluczowym wyzwaniem terapeutycznym pozostaje skuteczne oddziaływanie na ośrodkowy układ nerwowy. Zgodnie z założeniami programu, produkt leczniczy ma być podawany bezpośrednio do komór mózgu (do przestrzeni płynowych OUN), co ma umożliwić ominięcie bariery krew–mózg i uzyskanie ekspozycji w obrębie OUN.
Aktualnie badania kliniczne znajdują się na wczesnym etapie rozwoju. Prowadzone jest badanie I fazy (NCT06272149) obejmujące dzieci w wieku do 2 lat z chorobą Gauchera typu 2, z planowanym zakończeniem około 2029 roku.
LY-M001
LY-M001 (Lingyi Biotec), analogicznie do FLT201, opiera się na strategii ukierunkowanej na wątrobę, zakładającej indukcję ekspresji glukocerebrozydazy poprzez dostarczenie prawidłowej kopii genu GBA1 do hepatocytów po jednorazowym podaniu dożylnym. Zgodnie z dostępnymi informacjami, program rozwojowy obejmuje chorobę Gauchera typu 1 oraz 3.
Ocena kliniczna LY-M001 prowadzona jest w badaniu Fazy 1/2 (NCT06818838), które ma objąć około 18 dorosłych pacjentów z GD1, zarówno osoby dotychczas nieleczone, jak i chorych otrzymujących stabilne dawki terapii standardowej. W protokole przewidziano pojedyncze podanie produktu badanego, a wstępne wyniki zapowiadane są na 2027 rok.
Bibliografia: M.Wexler, Gene therapy for Gaucher disease, 2025