Na łamach prestiżowego czasopisma naukowego New England Journal of Medicine (NEJM) opublikowano wyniki długoterminowej obserwacji terapii genowej etuvetidigene autotemcel (etu-cel) u chorych z zespołem Wiskotta-Aldricha (ang. Wiskott-Aldrich syndrome, WAS) uzyskane w badaniu Ferrua i wsp.
WAS należy do rzadkich chorób układu odpornościowego sprzężonych z chromosomem X, którym towarzyszy zaburzenie czynności płytek krwi. Choroba jest związana z występowaniem patogennych wariantów genu WAS, kodującego białko zespołu Wiskotta-Aldricha (Wiskott-Aldrich syndrome protein, WASP), uczestniczące w regulacji funkcjonowania komórek układu odpornościowego oraz płytek krwi. Choroba charakteryzuje się małopłytkowością (trombocytopenią), skłonnością do krwawień, nawracającymi i ciężkimi zakażeniami oraz egzemą. U pacjentów może również występować zwiększone ryzyko zaburzeń regulacji immunologicznej, w tym chorób autoimmunologicznych i autozapalnych, a także rozwoju nowotworów złośliwych. Powikłania te mogą wpływać na długość życia pacjentów. Wariant genu WAS może mieć znaczenie w ocenie ciężkości przebiegu choroby i rokowania.
Postępowanie terapeutyczne obejmuje leczenie objawowe i profilaktyczne oraz allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Leczenie wspomagające koncentruje się przede wszystkim na zapobieganiu i leczeniu krwawień, zakażeń oraz zaburzeń immunologicznych, a u pacjentów z niedoborami przeciwciał stosuje się również terapię zastępczą immunoglobulinami.
Etuvetidigene autotemcel (etu-cel) to autologiczna terapia genowa wykorzystująca hematopoetyczne komórki macierzyste i progenitorowe, które są pobierane od pacjenta i modyfikowane ex vivo, czyli poza organizmem, za pomocą wektora lentiwirusowego zawierającego prawidłową kopię genu WAS. Następnie zmodyfikowane komórki podaje się pacjentowi w pojedynczej infuzji dożylnej.
Połączono dane z dwóch prospektywnych, otwartych badań klinicznych, w tym badania fazy I/II z udziałem 8 uczestników oraz badania fazy III z udziałem 10 uczestników, a także programu rozszerzonego dostępu obejmującego 9 uczestników. Łącznie analizą objęto 27 pacjentów z zespołem Wiskotta-Aldricha, którzy otrzymali terapię genową etuvetidigene autotemcel (etu-cel) po podaniu rytuksymabu i zastosowaniu kondycjonowania o zmniejszonej intensywności. Mediana wieku pacjentów w momencie zastosowania terapii wynosiła 2,6 roku (zakres: 1,0-35,1 roku). W badaniu oceniano przede wszystkim przeżycie całkowite pacjentów oraz częstość występowania ciężkich zakażeń i umiarkowanych lub ciężkich zdarzeń krwotocznych po zastosowaniu terapii genowej.
Przeżycie całkowite po roku i po 5 latach od zastosowania terapii genowej wyniosło 96%. W okresie obserwacji zmarł jeden uczestnik badania. Najczęstszym działaniem niepożądanym stopnia 3. lub wyższego była infekcja związana z cewnikiem do żyły centralnej. Nie zaobserwowano również dowodów na onkogenezę insercyjną. Ponadto, po zastosowaniu terapii genowej zmniejszyła się częstość ciężkich zakażeń. W okresie od 6 do 18 miesięcy po terapii wynosiła ona 0,15 zdarzenia na osobo-rok obserwacji, w porównaniu z 2,00 zdarzeniami na osobo-rok w roku poprzedzającym leczenie. Zmniejszyła się również częstość umiarkowanych i ciężkich zdarzeń krwotocznych. W pierwszym roku po terapii wynosiła ona 0,80 zdarzenia na osobo-rok obserwacji, w porównaniu z 2,00 zdarzeniami na osobo-rok w roku poprzedzającym leczenie. U pacjentów odnotowano trwałe wszczepienie zmodyfikowanych genetycznie komórek krwiotwórczych oraz poprawę funkcjonowania układu odpornościowego. Podczas ostatniej wizyty kontrolnej wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniu mieli również odstawioną terapię zastępczą immunoglobulinami.
Podsumowując, wyniki długoterminowej obserwacji wskazują, że terapia etu-cel wiąże się z utrzymującymi się korzyściami klinicznymi u pacjentów z WAS.
