Firma Beam Therapeutics ogłosiła wstępne dane z badania klinicznego fazy 1/2 oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność terapii genowej w niedoborze alfa-1 antytrypsyny (alpha-1 antitrypsin deficiency, AATD). Dotychczasowe wyniki wykazały, że BEAM-302 był dobrze tolerowany przy wszystkich dawkach, bez poważnych zdarzeń niepożądanych lub toksyczności ograniczających dawkę
AATD to rzadka, dziedziczna choroba genetyczna spowodowana mutacją w genie SERPINA1, prowadząca do nieprawidłowej produkcji białka alfa-1 antytrypsyny (AAT). Częstość jej występowania szacuje się na 1:1500–1:3000 żywych urodzeń. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny.
AAT jest wytwarzane w wątrobie i pełni kluczową rolę w hamowaniu enzymów proteolitycznych – elastaz. Brak wystarczającej ilości funkcjonalnego AAT może powodować niszczenie włókien sprężystych, co prowadzi do uszkodzenia płuc. W niektórych przypadkach wadliwe białko gromadzi się w wątrobie, co może prowadzić do marskości i niewydolności wątroby.
Dotychczas zidentyfikowano 150 wariantów genu dla AAT. Jedną z najczęstszych mutacji prowadzących do ciężkiego niedoboru AAT jest mutacja PiZ, polegająca na pojedynczej substytucji pary zasad, co prowadzi do zamiany kwasu glutaminowego na lizynę i powstania nieprawidłowej formy białka AAT, znanej jako Z-AAT.
BEAM-302 to eksperymentalna terapia genowa, wykorzystująca technologię CRISPR do precyzyjnej korekty mutacji PiZ w genie SERPINA1, co umożliwia organizmowi produkcję funkcjonalnej AAT. Terapia jest obecnie testowana w badaniu klinicznym fazy 1/2, które ocenia jej bezpieczeństwo, tolerancję, farmakodynamikę, farmakokinetykę i skuteczność. Część A badania ma na celu ocenę pacjentów z AATD z chorobą płuc, natomiast część B będzie oceniać pacjentów z AATD z łagodną do umiarkowanej chorobą wątroby ze współistniejącą chorobą płuc lub bez niej.
Dotychczas do badania włączono dziewięciu pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dożylną infuzję terapii genowej BEAM-302. Uczestnicy zostali równomiernie podzieleni na trzy grupy i otrzymali dawki wynoszące odpowiednio 15, 30 lub 60 mg.
Wszystkie obserwowane zdarzenia niepożądane miały charakter łagodny do umiarkowanego, a do momentu zebrania danych nie zgłoszono żadnych toksyczności ograniczających dawkę. Niektórzy pacjenci doświadczyli bezobjawowego wzrostu enzymów wątrobowych oraz łagodnych reakcji związanych z infuzją, które nie wymagały leczenia.
U trzech pacjentów, którzy otrzymali najniższą dawkę 15 mg, zaobserwowano 1,6-krotny wzrost poziomu funkcjonalnej AAT w 28. dniu badania. Trzech pacjentów z grupy 30 mg miało 1,9-krotny wzrost, podczas gdy ci, którzy otrzymali najwyższą dawkę 60 mg, odnotowali 2,8-krotny wzrost.
„Ten przełomowy wynik stanowi pierwszy kliniczny dowód na precyzyjną korektę mutacji powodującej chorobę poprzez przepisanie kodu genetycznego” – powiedział John Evans, dyrektor generalny Beam, w komunikacie prasowym. – „Dzięki prostej infuzji dożylnej, obiecującemu profilowi bezpieczeństwa, trwałemu wzrostowi całkowitej AAT powyżej progu terapeutycznego oraz szybkiemu obniżeniu poziomu toksycznego, zmutowanego białka Z-AAT, wierzymy, że BEAM-302 ma potencjał, by stać się terapią przełomową.”
Firma Beam Therapeutics planuje kontynuować część eskalacji dawki w części A badania, w tym rekrutację czwartej kohorty i dalszą eskalację dawek oraz planuje przedstawić dalsze dane na konferencji medycznej w drugiej połowie 2025 r. Ponadto, firma planuje podać terapię pierwszemu pacjentowi w części B, która będzie obejmować pacjentów z AATD z łagodną do umiarkowanej chorobą wątroby, w drugiej połowie 2025 r.
Na podstawie: