Eksperymentalne leczenie pozwoliło zachować strukturę i funkcję siatkówki u myszy laboratoryjnych.
Według badań potwierdzających słuszność koncepcji, eksperymentalna terapia genowa podana bezpośrednio do oka pozwoliła zachować strukturę i funkcję siatkówki wrażliwej na światło tkanki znajdującej się w tylnej części oka u mysich modeli ataksji Friedreicha (FA).
Dane te potwierdzają „kontynuację wysiłków na rzecz opracowania terapii genowej ukierunkowanej na utratę wzroku związaną z FA” – napisali naukowcy w badaniu „Opracowanie terapii genowej opartej na AAV dla fenotypu ocznego ataksji Friedreicha”, które zostało opublikowane w czasopiśmie Molecular Therapy.
Ataksja Friedreicha (FA)
Ataksja Friedreicha to choroba o podłożu genetycznym, która dziedziczy się autosomalnie recesywnie. Powstaje w wyniku mutacji w genie FXNzlokalizowanym na 9. chromosomie.
Gen FXN odpowiada za produkcję frataksyny, czyli białka mitochondrialnego, które bierze udział w gospodarce żelazem. Jego niedobór prowadzi do odkładania się żelaza w mitochondriach, zaburzeń funkcjonowania białek żelazowo-siarkowych oraz zwiększonego stresu oksydacyjnego. W konsekwencji dochodzi do stopniowego uszkadzania układu nerwowego i mięśnia sercowego.
Najczęściej obserwowanym objawem jest ataksja chodu, czyli zaburzenia koordynacji ruchów podczas chodzenia. Do innych typowych symptomów należą: narastające osłabienie kończyn mogące prowadzić do niedowładów, problemy z mową oraz upośledzone odczuwanie bodźców czuciowych. U części pacjentów może pojawić się zanik nerwu wzrokowego czy trudności poznawcze. Około 90% chorych rozwija kardiomiopatię, zazwyczaj o typie przerostowym, rzadziej rozstrzeniowym.
Częstość występowania choroby wynosi około 1 na 50 000 osób.
Oprócz objawów nerwowo-mięśniowych, wielu pacjentów z FA doświadcza problemów z widzeniem, a nawet ślepoty spowodowanej uszkodzeniem nerwu wzrokowego, który przekazuje informacje wizualne z komórek nerwowych siatkówki do mózgu.
Nowa terapia genowa ukierunkowana na objawy okulistyczne związane z FA
Obecnie opracowywanych jest kilka terapii genowych mających na celu dostarczenie działającej wersji genu FXN, którego mutacje powodują FA. Jednak drogi podawania tych terapii są zaprojektowane tak, aby zwalczać objawy FA dotyczące serca i układu nerwowego i mogą nie docierać do oczu, aby skorygować problemy z widzeniem.
Zamiast tego naukowcy ze Stanów Zjednoczonych i Czech opracowali i przetestowali bardziej bezpośrednie podejście do terapii genowej w leczeniu objawów oczu związanych z FA. Zespół stworzył nowe modele myszy, aby naśladować problemy z widzeniem związane z FA i ocenić skuteczność swoich terapii genowych. Modele zostały stworzone poprzez usunięcie FXN we wszystkich komórkach siatkówki lub tylko w komórkach zwojowych siatkówki (RGC), komórkach nerwowych siatkówki, które łączą się, tworząc nerw wzrokowy.
Zapakowana w zmodyfikowanego wirusa adeno-asocjowanego (AAV) terapia genowa dostarczyła zdrową wersję genu FXN poprzez wstrzyknięcie do ciała szklistego, substancji żelowej wypełniającej oko.
Miesiąc po wstrzyknięciu naukowcy zaobserwowali znaczne zachowanie wszystkich warstw siatkówki u myszy z całkowitym usunięciem genu FXN w porównaniu z nieleczonymi osobnikami kontrolnymi, u których wystąpiła wczesna degeneracja siatkówki. Dwa miesiące po wstrzyknięciu siatkówka była ogólnie znacznie grubsza.
Pomimo poprawy struktury siatkówki po terapii genowej, funkcja pręcików i czopków, czyli komórek fotoreceptorowych w siatkówce, a także elektryczna reakcja nerwów siatkówki na światło były podobne w oczach poddanych terapii i niepoddanych terapii.
„Ten brak poprawy funkcji można prawdopodobnie przypisać wczesnemu wyczerpaniu FXN w całej siatkówce u tych myszy” – zauważył zespół.
Następnie zespół skupił się na modelu mysim, w którym FXN jest selektywnie nieobecny w komórkach RGC, co bardziej przypomina komórki nerwowe dotknięte chorobą u pacjentów z FA. U tych myszy zaobserwowano zwyrodnienie w wielu warstwach siatkówki, głównie w siatkówce wewnętrznej, któremu towarzyszył znaczny spadek funkcji siatkówki i reakcji na bodźce wzrokowe.
W ciągu jednego do trzech miesięcy po wstrzyknięciu terapia genowa wydawała się chronić wiele warstw siatkówki i poprawiać funkcję komórek RGC w porównaniu z myszami kontrolnymi. Nie odnotowano jednak żadnych różnic w funkcjonowaniu pręcików i czopków ani w zachowaniu kierowanym wzrokiem.
Podsumowanie
Podsumowując, niniejsze badania potwierdzają słuszność koncepcji stosowania metod opartych na wirusach AAV podawanych do ciała szklistego w leczeniu fenotypu siatkówki związanego z FA i stanowią wsparcie dla dalszych wysiłków na rzecz opracowania terapii genowej ukierunkowanej na utratę wzroku związaną z FA.
Na podstawie: