Eksperymentalna terapia genowa NGN-401, stosowana w leczeniu zespołu Retta, doprowadziła do poprawy funkcjonalnej u wszystkich dziewcząt, które otrzymały leczenie w ramach wczesnych badań klinicznych, jak wynika z nowych danych ogłoszonych przez jej twórcę, firmę Neurogene.
Opiekunowie ośmiu dziewcząt „podzielili się opiniami na temat tego, jak ważne są dla nich wyniki osiągnięte przez ich córki, w tym zdolność do uczestniczenia w codziennych czynnościach oraz poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem” – powiedziała dr Rachel McMinn, założycielka i dyrektor generalna Neurogene, w pisemnej odpowiedzi na pytania serwisu Rett Syndrome News.
„Dziewczynki biorące udział w badaniu są teraz w stanie robić rzeczy, których wcześniej nie potrafiły, takie jak trzymanie koszyka podczas zakupów z mamą, samodzielne wsiadanie do samochodu, jedzenie przy użyciu sztućców, używanie rąk do komunikowania swoich potrzeb i pragnień, całowanie mamy czy po prostu porozumiewanie się z rodzicami” – dodała dr McMinn, podkreślając, że uzyskane wyniki „dają nadzieję na lepszą przyszłość dla osób dotkniętych zespołem Retta”.
Rozpoczęcie kluczowego badania III fazy
Nowe wyniki pojawiły się wkrótce po rozpoczęciu przez firmę Neurogene podawania leku uczestnikom kluczowego badania klinicznego III fazy o nazwie Embolden (NCT05898620). Celem badania jest ocena terapii genowej NGN-401 u 20 dziewcząt i kobiet w wieku od 3 lat chorujących na zespół Retta. Rekrutacja prowadzona jest w ośrodkach na terenie całych Stanów Zjednoczonych.
Dr McMinn zaznaczyła, że badanie ma stanowić podstawę do złożenia wniosku o zatwierdzenie terapii przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), która kilka miesięcy wcześniej zaakceptowała jego projekt.
Głównym celem badania III fazy jest ocena, ilu pacjentów osiągnie istotną klinicznie poprawę ocenianą przez lekarzy oraz zdobędzie co najmniej jeden z 28 wcześniej określonych kamieni milowych rozwoju lub umiejętności. Dane dotyczące naturalnego przebiegu choroby wskazują, że pacjentki z zespołem Retta w wieku powyżej 3 lat zazwyczaj nie nabywają tych konkretnych umiejętności.
„Ogromnym bólem dla rodzin dzieci z zespołem Retta jest to, że ich dzieci początkowo osiągają pewne kamienie milowe rozwoju, a następnie cofają się i tracą wiele z nabytych umiejętności, często nigdy nie osiągając kolejnych” – powiedziała dr McMinn. „Jesteśmy wdzięczni rodzinom, które wzięły udział w badaniach naturalnej historii zespołu Retta, ponieważ dzięki nim wiemy dziś znacznie więcej o przebiegu tej choroby”.
Korzystne dane dotyczące bezpieczeństwa z badania fazy I/II
Nowe dane pochodzą z badania klinicznego fazy I/II. Analiza bezpieczeństwa obejmująca 10 pacjentek w różnym wieku, którym podano dawkę 1E15 genomów wektorowych (vg), wykazała ogólnie korzystny profil bezpieczeństwa – bez zgłaszania poważnych działań niepożądanych.
„Z punktu widzenia bezpieczeństwa NGN-401 pozostaje ogólnie dobrze tolerowana w dawce 1E15 vg zarówno w grupach pediatrycznych, jak i starszych. Wszystkie zdarzenia niepożądane związane z terapią były łagodne lub umiarkowane, a większość z nich ustąpiła lub ustępuje według stanu na dzień zakończenia zbierania danych do naszej listopadowej publikacji” – dodała dr McMinn.
Pod koniec ubiegłego roku firma Neurogene poinformowała, że u jednego z uczestników badania, który otrzymał wyższą dawkę NGN-401 (3E15 vg) wystąpiła ciężka reakcja zapalna – hemofagocytarna limfohistiocytoza (HLH), która doprowadziła do śmierci pacjenta. Dr McMinn podkreśliła, że HLH jest znanym, choć bardzo rzadkim ryzykiem związanym z terapiami genowymi opartymi na wektorach AAV. Po tym zdarzeniu firma natychmiast wstrzymała badania wyższej dawki leku.
„HLH występuje niezwykle rzadko i jest związana wyłącznie ze znacznie wyższymi dawkami terapii genowej AAV. Dawka, którą nadal stosujemy jest istotnie niższa i dotychczas nie odnotowano żadnych przypadków HLH na tym poziomie” – zaznaczyła dr McMinn, dodając, że w badaniu III fazy wprowadzono dodatkowe środki ostrożności.
Poprawa funkcjonalna u wszystkich leczonych dziewcząt
Dane dotyczące skuteczności przedstawiono dla ośmiu dziewcząt w wieku od 4 do 10 lat, które otrzymały terapię NGN-401. W komunikacie prasowym firma Neurogene poinformowała, że wszystkie uczestniczki „wykazały poprawę funkcjonalną w całym spektrum nasilenia choroby”, osiągając łącznie 35 kamieni milowych rozwoju lub nowych umiejętności.
„Liczba zdobytych umiejętności w różnych obszarach choroby oraz trwałość tych korzyści w czasie dają nam przekonanie, że NGN-401 ma potencjał, aby istotnie zmienić naturalny przebieg zespołu Retta” – powiedziała dr McMinn. „Zaobserwowaliśmy postępy w zakresie funkcji rąk, komunikacji oraz motoryki – kluczowych deficytów funkcjonalnych w tej chorobie. Co istotne, osiągnięte umiejętności były trwałe, a uczestniczki kontynuowały rozwój nawet do 24 miesięcy po podaniu leku”.
Mechanizm działania terapii
Zespół Retta jest spowodowany głównie mutacjami w genie MECP2, prowadzącymi do niedoboru białka MeCP2, kluczowego dla prawidłowego rozwoju mózgu i komunikacji między neuronami. Terapia genowa NGN-401 ma na celu dostarczenie prawidłowej wersji genu do komórek mózgowych i przywrócenie produkcji tego białka. Zastosowano przy tym zabezpieczenia zapobiegające jego nadmiernej ekspresji, która również może być szkodliwa.
Z tego powodu NGN-401 jest podawana bezpośrednio do wypełnionych płynem jam mózgowych w procedurze zwanej infuzją śródmózgową (ICV).
Dr McMinn zaznaczyła, że badania przeprowadzone przez Neurogene wykazały, iż droga ICV prowadzi do „10-100 razy wyższego poziomu MeCP2 w mózgu w porównaniu z innymi drogami podania”. Dodatkowo, technologia EXACT firmy Neurogene umożliwia precyzyjną regulację aktywności genu, zapewniając stabilne i bezpieczne poziomy białka MeCP2 w poszczególnych komórkach.
„Uważamy, że te unikalne cechy NGN-401 przyczyniły się do obiecujących wyników skuteczności obserwowanych w badaniach fazy I/II, w tym w niedawno opublikowanych danych z kohorty pediatrycznej” – podsumowała dr McMinn.
Podsumowanie
Wyniki badań klinicznych nad terapią genową NGN-401 dają nadzieję na poprawę jakości życia i zmianę naturalnego przebiegu zespołu Retta u pacjentek dotkniętych tą chorobą.
Zobacz całą publikację: rettsyndromenews.com.