Wrodzony niedobór otoferliny – białka kluczowego dla transmisji synaptycznej w komórkach rzęsatych ucha wewnętrznego – to jedna z najczęstszych postaci wrodzonej utraty słuchu. Obecnie brak jest farmakologicznych metod leczenia tego schorzenia, a standardową interwencją terapeutyczną pozostaje implantacja ślimakowa. W październiku br. na łamach The New England Journal of Medicine ukazała się publikacja, podsumowująca wyniki badania klinicznego nad zastosowaniem terapii genowej w leczeniu tego schorzenia. DB-OTO stanowi terapię genową opartą na podwójnym wektorze wirusowym związanym z adenowirusem typu 1 (AAV1), dostarczających do komórek docelowych ludzkie komplementarne DNA genu OTOF, kodujące otoferlinę, pod kontrolą promotora specyficznego dla komórek rzęsatych.
W otwartym, jednoośrodkowym badaniu klinicznym ½ fazy CHORD oceniono skuteczność i bezpieczeństwo zastosowania DB-OTO u pacjentów z wrodzonym uszkodzeniem słuchu. U dzieci z patogennymi wariantami genu OTOF i głębokim ubytkiem słuchu (średni próg audiometryczny >90 dB, odpowiadający niemożności usłyszenia dźwięku kosiarki spalinowej) wykonano infuzję śródślimakową preparatu w dawce 7,2×10¹² kopii genu, podawaną jednostronnie lub obustronnie. Głównym punktem końcowym skuteczności był średni próg słyszenia w behawioralnej audiometrii tonalnej (pure-tone audiometry, PTA) wynoszący ≤70 dB w 24. tygodniu po leczeniu, co stanowi kliniczny próg umożliwiający rezygnację z implantacji ślimakowej i zachowanie naturalnego słyszenia akustycznego. Kluczowym punktem drugorzędowym była obecność odpowiedzi pnia mózgu na bodziec klikowy przy progu ≤90 dB w 24. tygodniu obserwacji. Ocenie bezpieczeństwa podlegały zdarzenia niepożądane, wyniki badań laboratoryjnych oraz testy funkcji przedsionkowej.
Do badania włączono łącznie 12 dzieci. U dziewięciu z nich (75%; 95% CI: 43–95; p<0,001 dla obu punktów końcowych) po pojedynczej infuzji DB-OTO uzyskano zarówno średni próg słyszenia ≤70 dB HL, jak i odpowiedź pnia mózgu na bodziec przy progu ≤90 dB w 24. tygodniu obserwacji. U sześciu uczestników stwierdzono zdolność słyszenia cichej mowy bez użycia urządzeń wspomagających, a u trzech uzyskano przeciętną czułość słuchu mieszczącą się w zakresie normy. U ośmiu pacjentów objętych badaniem, u których okres obserwacji wyniósł co najmniej 36 tygodni, stwierdzono utrzymujące się lub dalsze postępy w poprawie słuchu, utrzymujące się nawet do 72. tygodnia po leczeniu. Firma Regeneron poinformowała ponadto, że u trzech pacjentów obserwowanych przez co najmniej 48 tygodni zaobserwowano istotną poprawę w zakresie rozwoju mowy.
W trakcie i po zakończeniu leczenia odnotowano łącznie 67 zdarzeń niepożądanych, jednak żadne z nich nie skutkowało przerwaniem udziału w badaniu. Nie odnotowano żadnych zdarzeń niepożądanych uznanych za bezpośrednio związane z samym preparatem DB-OTO. U części pacjentów wystąpiły przemijające pooperacyjne objawy ze strony układu przedsionkowego, takie jak oczopląs, nudności, zawroty głowy oraz wymioty, które całkowicie ustąpiły. Ponadto w trakcie badania zgłoszono jedno ciężkie zdarzenie niepożądane uznane za związane z powikłaniem chirurgicznym po implantacji ślimakowej oraz jedno uznane za związane z podaniem szczepionki.
Podsumowując, zastosowanie terapii genowej DB-OTO u pacjentów z utratą słuchu związaną z mutacjami w genie OTOF prowadziło do poprawy funkcji słuchowych, umożliwiając naturalne słyszenie akustyczne, a w trzech przypadkach – normalizację czułości słuchu. Firma Regeneron planuje złożenie wniosku o rejestrację preparatu DB-OTO przed końcem 2025 roku. Produkt uzyskał wcześniej status leku sierocego (Orphan Drug Designation, ODD), oznaczenie terapii przeznaczonej do leczenia rzadkich chorób wieku dziecięcego (Rare Pediatric Disease Designation), status terapii o przyspieszonej ścieżce rozwoju (Fast Track Designation) oraz status zaawansowanej terapii medycyny regeneracyjnej (Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation).
Zobacz całą publikację: Valayannopoulos V et al.; CHORD Study Group. DB-OTO Gene Therapy for Inherited Deafness. N Engl J Med. 2025 Oct 12.