Ośmiomiesięczne niemowlę chorujące na ciężką postać padaczki o podłożu genetycznym czyli zespół WOREE (encefalopatia padaczkowa związana z genem WWOX) stało się pierwszym pacjentem na świecie, któremu podano eksperymentalną terapię zastępczą genów mającą na celu przywrócenie funkcji genu WWOX bezpośrednio w mózgu.
Leczenie, przeprowadzone w Schneider Children’s Medical Center w Izraelu, stanowi znaczący kamień milowy w rozwoju precyzyjnych terapii genetycznych stosowanych w leczeniu rzadkich zaburzeń neurologicznych.
Za przełomową terapią stoi ponad dziesięć lat badań prowadzonych przez zespół prof. Ramiego Aqeilana z Lautenberg Center for Immunology and Cancer Research przy Wydziale Medycznym Uniwersytetu Hebrajskiego w Jerozolimie. Sukces projektu był możliwy dzięki współpracy biologów molekularnych, lekarzy klinicystów i specjalistów z branży biotechnologicznej z Izraela oraz Stanów Zjednoczonych. W pracach uczestniczyli m.in. dr Naama Orenstein, dr Dror Kraus oraz dr Yael Weiss, dyrektor generalna firmy Mahzi Therapeutics.
Leczenie przeprowadzono w Centrum Medycznym dla Dzieci Clalit-Schneider, należącym do Clalit Health Services, czyli największej izraelskiej organizacji opieki zdrowotnej, zarządzającej 14 szpitalami i 1600 przychodniami lokalnymi w całym kraju. Przełom zapoczątkowała dr Naama Ornstein, kierowniczka oddziału genetyki w Clalit-Schneider, która natychmiast rozpoznała tę rzadką chorobę po tym, jak dziecko trafiło do szpitala z drgawkami i poważnym opóźnieniem rozwoju. Wiele lat wcześniej leczyła już inne dziecko z tą samą chorobą, ale wówczas eksperymentalna terapia nie była jeszcze dostępna i dziecko zmarło. Wraz z zespołem dr Dror Kraus, starszy lekarz na oddziale neurologii
w Centrum Medycznym dla Dzieci Clalit-Schneider oraz specjalista ds. padaczki, od dnia przyjęcia dziecka do szpitala ściśle monitorował jego stan i prowadził leczenie.
Niemowlę po urodzeniu wydawało się zdrowe, ale w wieku 6 tygodni zaczęło doświadczać ciężkich napadów padaczkowych. Badania genetyczne wykazały rzadką dziedziczną wadę genu WWOX, powodującą zespół WOREE, czyli wyniszczającą chorobę charakteryzującą się wcześnie pojawiającą się, oporną na leczenie padaczką, głębokim upośledzeniem rozwoju oraz wysokim ryzykiem przedwczesnej śmierci.
Chociaż konkretna mutacja, której dotyczy niniejszy przypadek, występuje szczególnie często wśród osób pochodzenia jemeńsko-żydowskiego, na całym świecie zidentyfikowano liczne warianty genu WWOX powodujące choroby. Mutacje te w podobny sposób upośledzają funkcję WWOX i są związane z ciężkimi zaburzeniami neurorozwojowymi, w tym z zespołem WOREE.
Pomimo, że gen WWOX był pierwotnie badany pod kątem jego roli w biologii nowotworów, badania prof. Aqeilana wykazały, że gen ten jest również niezbędny do prawidłowego rozwoju mózgu i funkcji neurologicznych. Wykorzystując genetycznie zmodyfikowane modele myszy pozbawione ekspresji WWOX w mózgu, jego laboratorium wykazało, że utrata tego genu powoduje poważne nieprawidłowości neurologiczne, w tym padaczkę, opóźnienie rozwoju, zaburzenia mielinizacji
i przedwczesną śmierć, co ściśle odzwierciedla objawy obserwowane u dzieci z zespołem WOREE.
Zdeterminowana, by nie stracić kolejnego pacjenta, dr Ornstein skontaktowała się z naukowcem, który pierwotnie opracował tę terapię czyli profesorem Ramim I. Aqeilanem, badaczem z Uniwersytetu Hebrajskiego w Jerozolimie, którego odkrycie naukowe przekształciło się z czasem w metodę leczenia klinicznego, przejętą przez amerykańską firmę biotechnologiczną.
Artykuły dotyczące badań nad tą terapią zostały opublikowane na łamach czasopisma Neurobiology of Disease. Opierając się na tych wynikach, zespół badawczy opracował strategię zastąpienia genu
z wykorzystaniem wektora wirusa adeno-asocjowanego (AAV9) w celu dostarczenia zdrowej kopii genu WWOX do neuronów. W badaniach przedklinicznych pojedyncze podanie przywróciło ekspresję WWOX i poprawiło objawy napadów padaczkowych, deficyty neurologiczne, nieprawidłowości wzrostu oraz przeżywalność w modelach zwierzęcych, dostarczając dowodu słuszności koncepcji terapeutycznego podejścia do chorób związanych z genem WWOX.
„Ta chwila stanowi zwieńczenie wielu lat badań podstawowych i translacyjnych” „To, co zaczęło się od próby zrozumienia biologicznej funkcji genu, przekształciło się w potencjalną strategię terapeutyczną dla dzieci dotkniętych jedną z najcięższych postaci padaczki genetycznej”. – powiedział prof. Aqeilan.
Cały zespół wspólnie pokonał granice, systemy i biurokrację, aby uzyskać specjalne zezwolenie na zastosowanie terapii w trybie pilnym, mimo że nigdy wcześniej nie podano jej człowiekowi.
W ramach zabiegu neurochirurgicznego dr Ido Ben Zvi z Oddziału Neurochirurgii Centrum Medycznego Clalit-Schneider wstrzyknął działającą kopię brakującego genu bezpośrednio do mózgu niemowlęcia, wykorzystując specjalnie zaprojektowany wektor wirusowy, którego zadaniem było dostarczenie zdrowego genu do ośrodkowego układu nerwowego.
Operacja wymagała bezprecedensowej koordynacji działań medycznych i regulacyjnych, w tym specjalnych zezwoleń od izraelskich organów ds. zdrowia oraz międzynarodowych organów nadzorczych. Lekarze dodają, że obliczenia dawki były niezwykle kluczową sprawą, ponieważ jej wielkość musiała być precyzyjnie dostosowana do wielkości mózgu niemowlęcia.
To było coś znacznie więcej niż tylko zabieg medyczny. Była to walka o szansę dla dziecka na uśmiech, rozwój i życie. Rodziny często pytają nas: jeśli dziecku brakuje sprawnego genu, dlaczego nie możemy po prostu mu go dać? Zazwyczaj nie mamy na to odpowiedzi. Tym razem, po raz pierwszy na świecie, udało nam się to zrobić. – powiedziała Dr Naama Ornstein.
Miesiąc po zabiegu stan dziecka pozostawał stabilny klinicznie i zostało ono wypisane ze szpitala.
W tym początkowym okresie obserwacji nie odnotowano nawrotu ciężkich napadów padaczkowych, które wcześniej zagrażały jego rozwojowi i przeżyciu. Konieczna będzie długoterminowa obserwacja kliniczna w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.
W Centrum Medycznym dla Dzieci Clalit-Schneider przypadek ten jest już określany jako przełomowy moment w przyszłości spersonalizowanej medycyny genetycznej oraz jako rzadki przykład tego, jak nauka, humanitaryzm i współpraca pokonały wszelkie możliwe przeszkody, by uratować życie dziecka.
„To osiągnięcie pokazuje siłę połączenia odkryć naukowych, doskonałości klinicznej
i międzynarodowej współpracy” – powiedział prof. Aqeilan.
To przełomowe odkrycie opiera się na uznanych na arenie międzynarodowej badaniach przeprowadzonych w laboratorium Aqeilana, które wykazały, że gen WWOX pełni kluczową rolę w regulacji rozwoju i funkcjonowania układu nerwowego. Prace te pomogły położyć podwaliny pod nowe podejścia terapeutyczne do rzadkich genetycznych zaburzeń neurologicznych i spotkały się
z międzynarodowym wsparciem, w tym w postaci grantu „Proof-of-Concept” przyznanego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych, którego celem jest przyspieszenie prac nad terapią genową WWOX w kierunku zastosowań klinicznych.
Bibliografia:
