Novartis czasowo wstrzymał osiem badań klinicznych nad eksperymentalną terapią CAR-T rapcabtagene autoleucel (rap-cel, YTB323), rozwijaną w leczeniu chorób autoimmunologicznych i neurologicznych. Decyzję podjęto po śmierci trzech uczestników badań, u których wystąpiła ciężka reakcja zapalna związana z aktywacją układu odpornościowego.
Firma poinformowała, że zawieszenie badań nastąpiło 24 sierpnia 2026 roku, po otrzymaniu informacji o trzech przypadkach ciężkiego, zagrażającego życiu zespołu zapalnego. Według dostępnych danych przyczyną zgonów były powikłania związane z tzw. immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome (IEC-HS) – zespołem nadmiernej aktywacji układu immunologicznego, który może występować po zastosowaniu terapii angażujących komórki odpornościowe, w tym CAR-T.
Jakich badań dotyczy decyzja?
Rap-cel jest autologiczną terapią CAR-T skierowaną przeciwko antygenowi CD19. Polega na pobraniu limfocytów T pacjenta i ich genetycznej modyfikacji tak, aby rozpoznawały CD19 obecny na powierzchni komórek linii B. Zmodyfikowane komórki są następnie podawane pacjentowi w infuzji.
W chorobach autoimmunologicznych celem terapii jest głębokie zmniejszenie liczby limfocytów B, wśród których znajdują się także komórki uczestniczące w nieprawidłowej reakcji układu odpornościowego przeciwko własnym tkankom. Po ich głębokiej redukcji układ odpornościowy może stopniowo odbudować populację limfocytów B, co bywa określane jako swoisty „reset” odpowiedzi immunologicznej. Czasowo wstrzymano badania prowadzone u pacjentów z:
- toczniem rumieniowatym układowym i toczniowym zapaleniem nerek,
- twardziną układową,
- zapaleniami naczyń związanymi z przeciwciałami ANCA,
- idiopatycznymi miopatiami zapalnymi,
- reumatoidalnym zapaleniem stawów,
- zespołem Sjögrena,
- miastenią uogólnioną,
- stwardnieniem rozsianym.
Decyzja ta obejmuje kwalifikację nowych uczestników, randomizację i podawanie terapii w ośmiu badaniach w obszarze immunologii i neurologii. Program badań rap-cel prowadzony w chorobach nowotworowych nie został objęty tą decyzją.
Do wstrzymanych badań należą między innymi cztery badania fazy II z programu AUTOGRAPH. W badaniu AUTOGRAPH-SLE/LN (NCT06581198) oceniana jest skuteczność i bezpieczeństwo jednorazowego podania rap-cel po wcześniejszej limfodeplecji u chorych z aktywnym, opornym na leczenie toczniem rumieniowatym układowym lub toczniowym zapaleniem nerek.
Co wiadomo o działaniach niepożądanych?
Według Novartis trzy zgony były następstwem ciężkich przypadków IEC-HS. Jest to rzadkie, ale potencjalnie zagrażające życiu powikłanie zapalne związane z silną aktywacją komórek układu odpornościowego.
Po podaniu CAR-T zmodyfikowane limfocyty T ulegają aktywacji i namnażaniu. U części pacjentów może temu towarzyszyć nadmierna reakcja zapalna. IEC-HS jest jednym z rzadkich, ale potencjalnie bardzo ciężkich powikłań takiej aktywacji i może prowadzić do zaburzeń funkcjonowania wielu narządów.
Novartis zapowiedział „kompleksowy przegląd” zaobserwowanych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa. Firma współpracuje z niezależnymi komisjami monitorującymi bezpieczeństwo poszczególnych badań oraz z organami regulacyjnymi. Analizowane mają być również możliwości wcześniejszego rozpoznawania pacjentów zagrożonych wystąpieniem ciężkich powikłań.
Bristol Myers Squibb również wstrzymuje część badań
Decyzję o czasowym zatrzymaniu badań nad terapią CAR-T w chorobach autoimmunologicznych podjęła również firma Bristol Myers Squibb.
Firma czasowo wstrzymała rekrutację do badań nad zolacabtagene autoleucel (zola-cel; BMS-986353), autologiczną terapią CAR-T skierowaną przeciwko CD19 jako środek ostrożności, po zaobserwowaniu przejściowych zdarzeń zapalnych. Według dostępnych informacji działania te były odwracalne. Bristol Myers Squibb analizuje obecnie dane dotyczące bezpieczeństwa.
CAR-T poza onkologią – obiecujący, ale wciąż eksperymentalny kierunek
Terapie CAR-T kojarzone są przede wszystkim z hematoonkologią, gdzie znalazły zastosowanie m.in. w leczeniu wybranych nowotworów układu krwiotwórczego.
W ostatnich latach rośnie jednak zainteresowanie wykorzystaniem CAR-T również w ciężkich, opornych na standardowe leczenie chorobach autoimmunologicznych. Założeniem takiego leczenia jest głęboka redukcja limfocytów B, w tym komórek uczestniczących w rozwoju choroby autoimmunologicznej, a następnie stopniowa odbudowa tej części układu odpornościowego. Wczesne wyniki niewielkich badań klinicznych i obserwacji pacjentów były na tyle obiecujące, że kilka firm rozpoczęło większe programy rozwoju CAR-T w tej grupie chorób.
Obecna decyzja Novartis pokazuje jednak, że zastosowanie terapii komórkowych prowadzących do głębokiej ingerencji w funkcjonowanie układu odpornościowego wymaga szczególnie uważnej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka. Nie oznacza to zakończenia programu rozwoju rap-cel ani zakwestionowania całej koncepcji CAR-T w chorobach autoimmunologicznych. Badania zostały czasowo wstrzymane w celu dokładnej analizy przypadków IEC-HS, identyfikacji możliwych czynników ryzyka oraz oceny, czy można ograniczyć ryzyko podobnych powikłań w przyszłości. Dopiero wyniki prowadzonej obecnie analizy bezpieczeństwa oraz decyzje niezależnych komisji i regulatorów pokażą, czy i na jakich warunkach badania będą mogły zostać wznowione.
Bibliografia: www.reuters.com.
