Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) odmówiła zatwierdzenia terapii genowej RGX-121 rozwijanej przez firmę Regenxbio dla pacjentów z zespołem Huntera (mukopolisacharydozą typu II, MPS II). Spółka poinformowała o decyzji 9 lutego 2026 r., wskazując, że regulator zakwestionował przede wszystkim konstrukcję badania oraz sposób interpretacji przedstawionych danych.
RGX-121 to jednorazowa terapia genowa, której celem jest dostarczenie genu kodującego sulfatazę iduronianu (IDS), czyli enzym niezbędny do rozkładu glikozaminoglikanów, inaczej określanych jako mukopolisacharydy. W zespole Huntera niedobór tego enzymu prowadzi do odkładania substratów w tkankach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym, co może skutkować postępującym pogorszeniem rozwoju i funkcji poznawczych.
Z opublikowanego pisma odmownego wynika, że FDA miała trzy zasadnicze grupy zastrzeżeń: trudność w jednoznacznym zdefiniowaniu populacji chorych, wykorzystanie zewnętrznej grupy kontrolnej opartej na naturalnym przebiegu choroby oraz wątpliwości, czy zastosowany biomarker zastępczy rzeczywiście pozwala wiarygodnie przewidzieć korzyść kliniczną. Agencja zaznaczyła też, że choć wcześniej zasadniczo akceptowała protokół badania, przez cały program rozwoju zgłaszała istotne obawy metodologiczne.
Pierwsze kluczowe zastrzeżenie dotyczyło jednoznacznego określenia populacji pacjentów, ocenianych w badaniu klinicznym. Regenxbio przedstawiło dane od 13 pacjentów z trwającego badania CAMPSIITE, zakwalifikowanych jako chorzy z cięższą, neuronopatyczną postacią zespołu Huntera. W tej postaci choroby zaburzenia neurologiczne i poznawcze pojawiają się wcześnie i postępują szybko, dlatego w praktyce klinicznej szczególnie istotne jest jak najwcześniejsze leczenie. FDA uznała jednak, że sposób rozróżniania postaci neuronopatycznej od łagodniejszej postaci choroby, nie był dostatecznie wiarygodny. Firma opierała się częściowo na analizie genetycznej, a częściowo na wynikach skali Bayley Scales of Infant Development (BSID). Według regulatora takie podejście jest problematyczne, ponieważ mutacje w genie IDS mogą wiązać się z bardzo zróżnicowanym obrazem klinicznym, a w środowisku eksperckim nie ma pełnej zgody co do progu zaburzeń poznawczych, który pozwalałby jednoznacznie odróżnić postać ciężką od łagodniejszej.
Drugim filarem sporu był biomarker, na którym oparto ocenę skuteczności. Regenxbio argumentowało, że terapia obniża stężenie określonej frakcji siarczanu heparanu, czyli związku gromadzącego się w przebiegu MPS II wskutek niedoboru IDS. Tego rodzaju wskaźniki są w chorobach rzadkich często rozważane jako zastępcze punkty końcowe, zwłaszcza gdy przeprowadzenie dużego, randomizowanego badania z klasycznymi klinicznymi punktami końcowymi jest trudne lub etycznie problematyczne. FDA uznała jednak, że w tym przypadku nie przedstawiono wystarczających podstaw do takiej interpretacji. Agencja wskazała, że zaproponowany przez firmę punkt odcięcia stężenia biomarkera był nie był porównywalny między leczonymi pacjentami a zewnętrzną grupą kontrolną opartą na naturalnym przebiegu choroby, zwłaszcza pod względem wieku i stopnia zaburzeń poznawczych. Dodatkowo regulator zaznaczył, że wykorzystywany przez spółkę wskaźnik D2S6 nie jest rutynowo używany w codziennej praktyce klinicznej i ma ograniczone oparcie w opublikowanym piśmiennictwie jako biomarker tej konkretnej choroby.
W odpowiedzi na zarzuty FDA firma Regenxbio zwraca uwagę, że badanie CAMPSIITE dotyczy nieodwracalnej, ultrarzadkiej choroby neurodegeneracyjnej, w której czas ma zasadnicze znaczenie, a klasyczne ścieżki generowania danych bywają bardzo trudne do zastosowania. Spółka oceniła, że potencjalne kolejne kroki sugerowane przez FDA – takie jak nowe badanie, włączenie dodatkowych pacjentów czy wydłużenie obserwacji – byłyby szczególnie wymagające właśnie z powodu małej populacji chorych. Firma zapowiedziała wystąpienie o spotkanie z regulatorem oraz próbę ponownego złożenia dokumentacji po uzupełnieniu danych dotyczących populacji pacjentów i długoterminowych wyników klinicznych.
Znaczenie tej decyzji wykracza poza sam program RGX-121. Według danych cytowanych przez Fierce Biotech, w ostatnim okresie w USA narasta dyskusja, czy FDA nie stała się bardziej ostrożna wobec wniosków opartych na biomarkerach zastępczych, badaniach jednoramiennych i zewnętrznych grupach kontrolnych, czyli rozwiązaniach stosowanych stosunkowo często właśnie w chorobach ultrarzadkich. W tym samym materiale zwrócono uwagę, że liczba odmów dotyczących nowych terapii dla chorób rzadkich wzrosła, a liczba posiedzeń komitetów doradczych FDA spadła. Dla środowiska klinicznego oraz pacjentów decyzja w sprawie RGX-121 jest więc ważnym sygnałem: nawet jeśli terapia działa zgodnie z założonym mechanizmem i poprawia wyniki badań laboratoryjnych, regulator może oczekiwać mocniejszych dowodów, że przynosi ona realną korzyść dla chorego.
Firma Regenxbio planuje dalsze rozmowy z FDA i analizę możliwości ponownego złożenia wniosku. Na obecnym etapie nic nie wskazuje na definitywne zamknięcie programu, ale ścieżka do rejestracji najprawdopodobniej będzie wymagała mocniejszego uzasadnienia doboru pacjentów, dodatkowych danych długoterminowych i być może bardziej przekonującego wykazania, że zastosowany biomarker pozostaje w ścisłym związku z poprawą kliniczną. Dla innych firm rozwijających terapie genowe w chorobach rzadkich przypadek RGX-121 staje się ważnym precedensem regulacyjnym.
Bibliografia: