Repertuar metod stosowanych w medycynie regeneracyjnej ma zostać wzbogaconyprzez indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC). Te wszechstronne komórki można przeprogramować tak, aby stały się praktycznie każdym typem komórek w ludzkim ciele, oferując przełomowe możliwości leczenia szerokiego zakresu schorzeń – od zaburzeń genetycznych po choroby zwyrodnieniowe. Ich zdolność do zapewnienia nieograniczonej podaży komórek oznacza, że iPSC mogą zrewolucjonizować terapie komórkowe.
W przeciwieństwie do embrionalnych komórek macierzystych, iPSC nie ponoszą dylematów etycznych związanych z wykorzystaniem embrionów, poszerzając dostęp do innowacyjnych zastosowań terapeutycznych. Jednakże, pomimo obietnic, przed iPSC stoją poważne wyzwania, którym należy sprostać, zanim będą one mogły w pełni wykorzystać swój potencjał jako kamień milowy medycyny regeneracyjnej.
Wyzwania te były przedmiotem dyskusji panelowej podczas konferencji Advanced Therapies Europe 2024 (ATE24), prowadzonej przez dwóch wybitnych ekspertów: Dr Borisa Grebera, szefa działu badań i rozwoju, iPSC w Catalent Cell & Gene Therapy w Europie, oraz dr Frederica Cedrone, wiceprezesa ds. innowacji korporacyjnych w Catalent. Wspólnie podzielili się cennymi spostrzeżeniami na temat postępów w terapiach opartych na iPSC, kluczowych przeszkód i ekscytujących możliwości przyszłych przełomów.
Zalety terapii komórkowych iPSC
Dyskusja rozpoczęła się od podkreślenia kluczowych zalet iPSC, z których jedną z najbardziej znaczących jest ich zdolność do służenia jako nieograniczone źródło materiału. W przeciwieństwie do dorosłych komórek macierzystych, których dostępność jest często ograniczona, a ich pobranie od pacjentów stanowi wyzwanie, iPSC można uzyskać z dowolnej komórki somatycznej, takiej jak skóra lub krew, a następnie przeprogramować w komórki pluripotencjalne. Ta zdolność do tworzenia odnawialnych, skalowalnych zasobów komórek sprawia, że iPSC są bardzo obiecującym narzędziem do rozwoju medycyny regeneracyjnej.
Podkreślono również etyczne zalety iPSCs, a eksperci zwrócili uwagę na ich rosnące znaczenie zarówno dla firm biofarmaceutycznych, jak i inwestorów. Z uwagi na to, że branża nadal wykorzystuje iPSC jako kamień milowy dla rozwoju terapii regeneracyjnych, korzyści etyczne stały się kluczowym czynnikiem napędzającym innowacje i inwestycje. Ponadto, iPSC umożliwiają terapie allogeniczne, w których leczenie można opracować bez konieczności dopasowywania komórek dawcy i biorcy. To przełomowe rozwiązanie pozwala przezwyciężyć wyzwania związane z odrzuceniem immunologicznym, które zwykle wiążą się z przeszczepami komórek macierzystych, poszerzając grupę kwalifikujących się pacjentów i upraszczając proces leczenia.
Przeszkody terapii komórkowych iPSC
Pomimo tych obiecujących zalet, istnieje kilka istotnych przeszkód do pokonania, zanim iPSC zostaną w pełni włączone do praktyki klinicznej. Zarówno Cedrone, jak i Greber omówili krytyczne wyzwania związane z produkcją iPSC na dużą skalę przy jednoczesnym zapewnieniu ich jakości i stabilności genomowej. Niezwykła zdolność iPSC do samoodnawiania i różnicowania się w dowolny typ komórek sprawia, że są one bardzo wszechstronnym narzędziem, ale oznacza to również, że mogą gromadzić mutacje w czasie, szczególnie gdy są namnażane przez dłuższy czas. Wiąże się to z ryzykiem nowotworzenia, kiedy mutacje mogą prowadzić do niekontrolowanego wzrostu komórek i potencjalnie powodować rozwój nowotworów. Aby zminimalizować to ryzyko, niezbędne jest rygorystyczne monitorowanie i środki kontroli jakości.
Greber, który kieruje pracami badawczo-rozwojowymi nad iPSC w Catalent, podkreślił znaczenie utrzymania stabilności genomu: „Jeśli chodzi o integralność genomu, biorąc pod uwagę ich nieograniczoną zdolność do ekspansji, generowanie iPSC i ekspansja poprzez wielokrotne podwojenie populacji komórek z pewnością niesie ze sobą ryzyko nowych, potencjalnie rakotwórczych mutacji, oprócz tych w komórce wyjściowej” – wyjaśnił Greber.
„W Catalent nasze linie pochodzą z jednostek krwi pępowinowej o jakości klinicznej, co uważamy za środek bezpieczeństwa. Na przykład wykazaliśmy, że te noworodkowe komórki wyjściowe rzeczywiście mają mniejsze obciążenie mutacjami w porównaniu z dorosłymi i że przekłada się to na iPSC, co skutkuje zmniejszonym obciążeniem mutacji. Ponadto, jak wspomniano w naszym panelu kontroli jakości, wykorzystujemy sekwencjonowanie całego genomu i inne testy do dalszej oceny integralności genomowej i mutacji w genach związanych z rakiem na etapie bankowania iPSC w rygorystyczny sposób”.
Równoważenie ilości i jakości w produkcji iPSC
Kolejnym poważnym wyzwaniem podkreślanym przez obu panelistów była skalowalność produkcji iPSC. Podczas gdy iPSC mają ogromny potencjał terapeutyczny, produkcja wystarczającej ilości wysokiej jakości komórek do szerokiego zastosowania klinicznego pozostaje przeszkodą. Potrzeba wygenerowania miliardów komórek do terapii przy jednoczesnym zapewnieniu jakości i spójności oryginalnej linii iPSC, co nie jest łatwym zadaniem. Cedrone omówił bieżące wysiłki na rzecz skalowania produkcji iPSC, przytaczając kilka innowacyjnych podejść, które wykazały obiecujące wyniki.
„Obecnie opracowujemy kilka metod skalowania” – wyjaśnił. „Dwa obiecujące przykłady obejmują specjalistyczne bioreaktory zawiesinowe (z technologią mikronośników lub bez) lub zawiesinę 3D z technologią pionierską kilku innowatorów w tej dziedzinie, takich jak TreeFrog Therapeutics, która obejmuje hodowlę iPSC w kapsułce na bazie alginianu (platforma C-StemTM)”.
Chociaż technologie te są zachęcające, Cedrone podkreślił, że wyzwanie nie polega wyłącznie na wytwarzaniu większej liczby komórek, ale także na zapewnieniu, że komórki zachowają zdolność do różnicowania się w pożądane typy komórek.
Standardy regulacyjne: czynnik umożliwiający rozwój terapii komórkowych iPSC
Oprócz skalowalności, zarówno Cedrone, jak i Greber odnieśli się do wyzwań związanych z zapewnieniem bezpieczeństwa i stabilności iPSC w całym procesie rozwoju. Wymagania regulacyjne odgrywają tu kluczową rolę, ponieważ zatwierdzenie terapii opartych na iPSC będzie w dużej mierze zależeć od spełnienia wysokich standardów bezpieczeństwa i jakości. Jak zauważył Greber, kluczowe znaczenie ma zajęcie się kwestiami regulacyjnymi na wczesnym etapie procesu rozwoju.
W Catalent od samego początku opracowaliśmy nasze procesy i linie komórkowe z uwzględnieniem wytycznych regulacyjnych.
„W Catalent od samego początku opracowywaliśmy nasze procesy i linie komórkowe z uwzględnieniem wytycznych regulacyjnych. W niektórych przypadkach musieliśmy również spojrzeć w przyszłość i przewidzieć przyszłe kierunki. Na przykład, wcześnie wdrożyliśmy sekwencjonowanie całego genomu przy >50-krotnym pokryciu, aby ocenić obciążenie mutacjami w naszych liniach GMP iPSC. Na początku tego roku z satysfakcją zauważyliśmy, że agencje regulacyjne planują wprowadzić ten wymóg w przyszłości”.
Cedrone powtórzył tę perspektywę, podkreślając, że wytyczne regulacyjne powinny być postrzegane jako czynnik wspomagający, a nie bariera.
„Wbrew powszechnej opinii, regulacje nie są przeszkodą, ale raczej czynnikiem wspomagającym. Jeśli pakiet danych (w tym dotyczących bezpieczeństwa) jest dobrze przemyślany i opracowany od samego początku, regulacje mogą stanowić wsparcie w procesie rozwoju. Trudnym obszarem jest obecnie skala – tj. wytwarzanie dziesiątek miliardów komórek i różnicowanie ich na dużą skalę przy jednoczesnym zachowaniu jakości materiału wyjściowego (linii iPSC) i produktu końcowego. To nie jest łatwe zadanie!”.
Podsumowując, chociaż potencjał terapii opartych na iPSC jest ogromny, istnieją znaczne przeszkody, które należy pokonać, zanim terapie te zostaną powszechnie przyjęte. Zapewnienie skalowalności, bezpieczeństwa i ukierunkowanego dostarczania iPSC będzie wymagało ciągłych innowacji oraz współpracy w całej branży. Jednak dzięki doświadczeniu i zaangażowaniu liderów, takich jak Fred Cedrone i Boris Greber, przyszłość medycyny regeneracyjnej opartej na iPSC wygląda niezwykle obiecująco. Podróż w kierunku udanych terapii opartych na iPSC nie będzie pozbawiona wyzwań, ale staranne planowanie i wspólne wysiłki z pewnością przyniosą te transformacyjne terapie pacjentom, którzy najbardziej ich potrzebują.
Na podstawie: drugtargetreview.com