Dziewięcioipółmiesięczny chłopczyk o imieniu K. J. Muldoon, cierpiący na ciężką postać rzadkiej, zagrażającej życiu choroby metabolicznej, jest pierwszą osobą, która otrzymała dostosowaną do swoich potrzeb terapię opartą na edycji genów metodą CRISPR.
W ciągu pierwszych 48 godzin po urodzeniu chłopca lekarze zauważyli objawy letargu oraz niewydolności oddechowej. Letarg w medycynie oznacza stan organizmu, przejawiający się bezwładem ciała oraz brakiem reakcji na bodźce (poza elektrycznymi). Badanie krwi wykazało bardzo wysoki poziom amoniaku, który przekraczał 1000 µmol/l, czyli znacznie powyżej zakresu 9-33 µmol/l uznawanego za prawidłowy. Wkrótce lekarze zdiagnozowali u chłopca ciężką postać rzadkiej choroby genetycznej, znanej jako niedobór syntetazy fosforanu karbamoilowego 1 (CPS1), która dotyka około 1 na 1,3 miliona osób na całym świecie.
Czym jest niedobór CPS1?
Niedobór CPS1 to rzadkie, ciężkie zaburzenie metabolizmu cyklu mocznikowego, charakteryzujące się zazwyczaj albo wystąpieniem u noworodków ciężkiej hiperamonemii kilka dni po urodzeniu, objawiającej się: letargiem, wymiotami, hipotermią, drgawkami, śpiączką i śmiercią albo wystąpieniem poza okresem noworodkowym w dowolnym wieku
z (czasami) łagodniejszymi objawami hiperamonemii.
CPS1D jest spowodowane mutacjami w genie CPS1, który koduje syntetazę karbamoilofosforanową I (CPS1), czyli enzym znajdujący się w macierzy mitochondrialnej hepatocytów i komórek nabłonkowych błony śluzowej jelit, który kontroluje pierwszy etap cyklu mocznikowego, w którym amoniak jest przekształcany w karbamoilofosforan. Mutacje w tym genie prowadzą do przerwania cyklu mocznikowego, a nadmiar azotu nie jest przekształcany w mocznik w celu wydalenia przez nerki, co prowadzi do hiperammonemii.
Hiperamonemia to stan podwyższonego poziomu amoniaku we krwi. Amoniak jest produktem ubocznym metabolizmu białek, a jego nadmiar we krwi może być szkodliwy dla zdrowia, zwłaszcza dla mózgu. Hiperamonemia może prowadzić do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (encefalopatii), objawiającego się m.in. zaburzeniami świadomości, drgawkami, a nawet śpiączką.
Terapia genowa „na zamówienie”
W ciągu 6 miesięcy zespół naukowców opracował i wyprodukował dostosowaną do potrzeb pacjenta terapię opartą na edycji genów CRISPR w celu leczenia tej zagrażającej życiu choroby metabolicznej. Chłopiec, który obecnie ma 9 i pół miesiąca otrzymał trzy dawki terapii i nie wykazał żadnych działań niepożądanych. Jest pierwszą osobą, która otrzymała dostosowane do swoich potrzeb leczenie oparte na edycji genów.
„Nie sądzę, żebym przesadzał, mówiąc, że to przyszłość medycyny” — powiedział 12 maja podczas konferencji prasowej Kiran Musunuru, kardiolog i genetyk z Uniwersytetu
w Pensylwanii, który pomógł opracować terapię dla małego pacjenta. „Mam nadzieję, że pewnego dnia żaden pacjent cierpiący na rzadką chorobę nie umrze przedwcześnie z powodu błędów w swoich genach, ponieważ będziemy w stanie je skorygować” — dodał później.
Celem terapii polegającej na edycji genów było naprawienie wadliwego genu odpowiedzialnego za produkcję enzymu CPS1. Naukowcy dostarczyli poprawioną wersję genu kodującego ten enzym do komórek wątroby chłopca za pomocą nanocząsteczek lipidowych. Najpierw podali niską dawkę tej terapii w lutym, a następnie wyższe dawki w marcu i kwietniu.
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła zastosowanie tej eksperymentalnej terapii u K.J w ciągu tygodnia od złożenia wniosku przez zespół badawczy. „FDA uznała, że była to niezwykła sytuacja i że K. J. był bardzo poważnie chory” – powiedział Musunuru dziennikarzom. „Nie było czasu na standardowe procedury”.
Chociaż K. J. pozostaje pod obserwacją w Szpitalu Dziecięcym w Filadelfii, dobrze się rozwija, potrafi się przewracać i machać rączką – poinformowali jego rodzice podczas konferencji prasowej. Pomimo to Ahrens-Nicklas podejrzewa, że K. J. będzie wymagał ścisłej obserwacji przez resztę życia. Jej zespół będzie nadal monitorował jego zdolność do przyswajania białka oraz zależność od leków obniżających poziom amoniaku. Przyznała również, że terapia „prawdopodobnie nigdy nie zostanie ponownie zastosowana”, ponieważ została opracowana specjalnie dla wariantów genetycznych K. J.
Terapia chłopca jako „szczytowe osiągnięcie medycyny spersonalizowanej”
Trent Spencer, dyrektor programu terapii komórkowych i genowych w Centrum Leczenia Nowotworów i Chorób Krwi Aflac przy Szpitalu Dziecięcym w Atlancie, który nie był zaangażowany w te badania, opisuje terapię chłopca jako „szczytowe osiągnięcie medycyny spersonalizowanej”. Zastanawia się jednak, czy przyszły rozwój i wdrażanie takich terapii dostosowanych do indywidualnych potrzeb będzie ograniczone do instytucji akademickich, biorąc pod uwagę wyzwania związane z opracowaniem modelu biznesowego, gdy liczba osób cierpiących na rzadkie choroby jest niezwykle mała. Tymczasem konsorcjum programu partnerstwa na rzecz przyspieszenia rozwoju leków (Accelerating Medicines Partnership Program Bespoke Gene Therapy Consortium) będące partnerem publiczno-prywatnym, pracuje nad usprawnieniem wymogów regulacyjnych i procesów uzyskiwania zatwierdzeń FDA dla spersonalizowanych terapii edytowania genów w leczeniu rzadkich chorób.
Na podstawie: