W kwietniu 2025 r. grupa naukowców z Uniwersytetu w Wuhan (Chiny) opublikowała badanie, które otwiera nową drogę w leczeniu opornego na chemioterapię raka jelita grubego. Badacze zidentyfikowali mitochondrialne białko TRAP1 jako kluczowy czynnik w mechanizmach obronnych komórek raka jelita grubego i doprowadzili do zmodyfikowania genu kodującego TRAP1, opracowując zaawansowany doustny system dostarczania CRISPR–Cas9. Umieszczony w nanokompleksach system ten pokonuje bariery przewodu pokarmowego, aby celować w komórki nowotworowe, wywołując ich niszczenie i aktywując odpowiedź immunologiczną. Efektem jest zwiększona skuteczność chemioterapii, zmniejszona oporność oraz przekształcona odpowiedź immunologiczna guza. To innowacyjne podejście daje obiecujące wyniki przedkliniczne, torując drogę do skuteczniejszych i mniej inwazyjnych terapii raka jelita grubego.
Jak zwiększyć skuteczność chemioterapii?
Chemioterapia może wywoływać immunogenną śmierć komórek (immunogenic cell death, ICD), co wzmacnia odpowiedź układu odpornościowego – zwłaszcza w połączeniu z terapią blokującą punkty kontrolne układu immunologicznego (immune checkpoint blockade, ICB). Jednak zmienność reakcji pacjentów i powszechna oporność na leczenie w przypadku raka jelita grubego o stabilnym statusie mikrosatelitarnym ograniczają skuteczność terapii.
W artykule opublikowanym w Nature Nanotechnology Kai Zhao i jego zespół wskazali stres mitochondrialny, napędzany przez białka, takie jak TRAP1 jako kluczowy czynnik sprzyjający rozwojowi oporności i immunosupresyjnego środowiska guza.
Ponieważ tradycyjne metody wyciszania TRAP1 napotykały przeszkody techniczne, naukowcy stworzyli innowacyjny, doustny system dostarczania CRISPR–Cas9. Pokryli go tlenkiem trimetyloaminy (TMAO) – związkiem naturalnie występującym u ryb głębinowych, znanym z ochronnych właściwości – co pozwoliło na pokonanie barier trawiennych i zwiększenie skuteczności chemioterapii.
Nowy system nazwany HTPBD – wektor DNA oparty na PBAE zmodyfikowany HA-TMAO (HA-TMAO-modified PBAE-based DNA vector) znacznie zwiększał działanie chemioterapeutyku 5-fluorouracylu (5-FU), prowadząc do gwałtownego spadku przeżywalności komórek nowotworowych. W testach laboratoryjnych wykazano poważne uszkodzenia mitochondriów: obrzęk, zniszczenie grzebieni mitochondrialnych i zwiększenie poziomu reaktywnych form tlenu. Co ważne, terapia ta wywoływała także immunogenną śmierć komórek, sygnalizując układowi odpornościowemu konieczność ich eliminacji.
Potwierdzenie skuteczności w modelach zwierzęcych
Aby potwierdzić skuteczność podejścia, naukowcy wykorzystali organoidy uzyskane z myszy ApcMin/+, które dobrze odwzorowują ludzkie guzy. Połączenie HTPBDTRAP1 z 5-FU znacząco zahamowało wzrost organoidów, potwierdzając potencjał terapii.
W badaniach in vivo, w mysim modelu ortotopowego raka jelita grubego, terapia połączona osiągnęła imponujący 93,3% wskaźnik zahamowania wzrostu guza – znacznie przewyższając wyniki standardowych metod leczenia. Co więcej, myszy leczone tym sposobem żyły niemal dwa razy dłużej niż zwierzęta z grupy kontrolnej.
HTPBDTRAP1 okazał się również bezpieczny, nie wywołując istotnych uszkodzeń organów ani funkcji bariery nabłonkowej, co czyni go obiecującym kandydatem do dalszych badań klinicznych.
Przekształcanie środowiska guza
System HTPBDTRAP1 nie tylko zwiększa skuteczność chemioterapii – zmienia też mikrośrodowisko guza. Analiza transkryptomiczna wykazała istotne zmiany w szlakach immunologicznych: wzrost produkcji cytokin prozapalnych i chemokin. Zaobserwowano napływ cytotoksycznych limfocytów T CD8+ i pomocniczych limfocytów CD4+, przy jednoczesnym zmniejszeniu liczby komórek supresyjnych, takich jak Treg i MDSC.
W połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych (np. αPD-1) oraz 5-FU, system HTPBDTRAP1 skutecznie zmniejszał guzy nawet w najtrudniejszych przypadkach raka jelita grubego, zmieniając immunosupresyjne środowisko nowotworu w środowisko wspierające walkę z nowotworem.
Nadzieja dla „zimnych guzów”
Jednym z najbardziej ekscytujących elementów tej terapii jest jej potencjał w leczeniu tzw. „zimnych guzów”, które są trudne do leczenia, bo nie przyciągają komórek odpornościowych. W modelu myszy ApcMin/+ kombinacja HTPBDTRAP1 z immunoterapią zmniejszyła liczbę guzów, całkowicie eliminując wykrywalne zmiany nowotworowe i wydłużając czas przeżycia.
HTPBDTRAP1 pokazuje, jak ogromny potencjał drzemie w połączeniu ukierunkowanej edycji genów i zaawansowanych systemów dostarczania leków. Poprzez uwrażliwianie guzów na chemioterapię i przekształcanie środowiska nowotworu, ta nowatorska metoda daje realną szansę na przełamanie oporności i zwiększenie skuteczności immunoterapii.
Sukces tej strategii pokazuje, jak ważne jest łączenie najnowocześniejszej technologii z kliniczną pomysłowością — torując drogę ku nowej erze precyzyjnej onkologii, niosącej nadzieję tym pacjentom, którzy najbardziej jej potrzebują.
Na podstawie: