Dziedziczne dystrofie siatkówki (inherited retinal dystrophies, IRD) to grupa rzadkich chorób o podłożu genetycznym, prowadzących do niszczenia komórek budujących siatkówkę, a w efekcie upośledzenia narządu wzroku. Jak dotąd zidentyfikowano ponad 270 genów odpowiadających za różne postaci tej choroby. Geny te kodują białka odpowiedzialne za prawidłowe funkcjonowanie fotoreceptorów, nabłonka barwnikowego i innych komórek siatkówki. W zależności od typu mutacji przebieg kliniczny choroby może być różnorodny – dystrofia może dotyczyć jedynie centralnej lub obwodowej części siatkówki lub obejmować cały jej obszar; rozwój choroby może przebiegać łagodnie, prowadząc do stopniowej dysfunkcji wzorku w wieku dojrzałym lub prowadzić do ostrej utraty wzroku już we wczesnym dzieciństwie.
IRD związana z mutacją RPE65
Jedną z przyczyn dystrofii siatkówki jest występowanie mutacji w genie RPE65, który koduje białko o tej samej nazwie (retinal pigment epithelium 65 kDa protein, RPE65). Białko to występuje w nabłonku barwnikowym siatkówki i pełni funkcję enzymu odpowiedzialnego przekształcenie trans-retinalu w formę cis, potrzebną do prawidłowego funkcjonowania komórek fotoreceptorowych. Niedobór aktywnej formy enzymu prowadzi do upośledzenia zdolności fotoreceptorów do odpowiedzi na światło, a w konsekwencji do ich obumierania. Choroba ma charakter postępujący i prowadzi do zaburzeń widzenia, które mogą pojawić sie się w dzieciństwie lub młodości – najczęściej miedzy 5. a 30. rokiem życia. Pierwszym objawem choroby jest zazwyczaj upośledzenie widzenia o zmierzchu. Na późniejszych etapach pojawiają sie zaburzenia widzenia obwodowego, problemy z ostrością wzroku czy widzeniem barw. Wraz z wiekiem dochodzi do rozwoju ciężkiego upośledzenia widzenia lub ślepoty całkowitej.
Jednym z podtypów IRD związanych z mutacją RPE65 jest wrodzona ślepota Lebera. Ta postać choroby charakteryzuje się wczesnym początkiem i ostrym przebiegiem, prowadząc do poważnych zaburzeń widzenia już w wieku niemowlęcym. W niektórych postaciach choroby oprócz objawów okulistycznych stwierdza się też niedosłuch i opóźnienie rozwoju psychomotorycznego. Oprócz genu RPE65 jej rozwój może być związany z kilkunastoma innymi mutacjami w genach kodujących białka siatkówki.
Terapia genowa w IRD
W grudniu 2017 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków dopuściła do obrotu pierwszą terapię genową umożliwiającą leczenie IRD związaną z występowaniem mutacji RPE65. Preparat neparwowek woretygenu o nazwie handlowej Luxturna zawiera prawidłowe allele genu RPE65 przenoszone przy pomocy wektora adenowirusowaego (AAV2). Można go stosować u pacjentów powyżej 1 roku życia, u których stwierdzono występowanie mutacji genu RPE65 oraz posiadają wystarczającą ilość funkcjonalnych komórek fotoreceptorowych siatkówki. Lek podaje się w trakcie witrektomii w postaci iniekcji podsiatkówkowej. W przypadku leczenia obydwu oczu konieczne jest zachowanie odstępu co najmniej 6 dni pomiędzy zabiegami. Pacjenci powinni otrzymywać środki immunosupresyjne (zwykle są to kortykosteroidy) na 3 dni przed wstrzyknięciem leku Luxturna do pierwszego oka w celu obniżenia ryzyka odrzucenia leku przez organizm, a następnie przez 14 dni po wstrzyknięciu. Po podaniu preparat dostarcza gen RPE65 do komórek siatkówki, umożliwiając im wytwarzanie brakującego enzymu i prawidłową produkcję cis-retinalu.
W głównym badaniu rejestracyjnym preparatu neparwowek woretygenu oceniano skuteczność terapii u 31 pacjentów powyżej 3 roku życia z istotnym upośledzeniem ostrości wzroku lub pola widzenia. Uczestników randomizowano w stosunku 2:1 do grupy badanej lub kontrolnej. W grupie badanej u pacjentów wykonano obustronną podsiatkówkową iniekcję z podaniem 1,5 × 1011 kopii wektora genowego woretygenu neparwowek w całkowitej objętości 0,3 ml. Głównym kryterium oceny skuteczności były wyniki testu mobilności pacjentów, w którym pokonywali oni trasę z zakrętami i przeszkodami w różnych warunkach oświetlania. Za zdanie testu uznano ukończenie trasy w czasie poniżej 3 minut i potrącenie nie więcej niż 3 przeszkód. Po roku od podania terapii średnia poprawa wyniku wyniosła 1,8 (SD 1,1) w grupie badanej w porównaniu z 0,2 (1,0) w grupie kontrolnej (różnica 1,6, 95%CI 0.72-2,41, p=0,0013). U 13 (65%) z 20 uczestników grupy badanej udało się pozytywnie zakończyć test mobilności przy najniższym badanym poziomie luminancji (1 luks), wykazując maksymalną możliwą poprawę. Nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane ani szkodliwe reakcje immunologiczne związane z produktem. Wyniki badania udowodniły wpływ terapii na poprawę widzenia i mobilności pacjentów, zwłaszcza w warunkach niepełnego oświetlenia.
Lek Luxturna może być podawany jedynie w akredytowanych ośrodkach, posiadających odpowiednie doświadczenie w zakresie chirurgii oka. W Polsce pierwszy taki zabieg odbył sie w maju 2021 roku w Uniwersyteckim Szpitalu im. Heliodora Święcickiego w Poznaniu. Poważnym ograniczeniem w dostępności do terapii jest jej cena – jedna iniekcja leku to koszt 425 tysięcy dolarów amerykańskich. Aktualnie w Polsce terapia genowa IRD nie jest refundowana.
Bibliografia:
Jaśkowiak K, Stopa M, Krawczyński M, Niewada M, Golicki D. Hereditary retinal dystrophies caused by a mutation in the RPE65 gene – clinical picture, economic and social burden. Klinika Oczna / Acta Ophthalmologica Polonica. 2021. doi:10.5114/ko.2021.111731.
Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, Pulman J, Sahel JA, Dalkara D. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022 Jan;86:100975. doi: 10.1016/j.preteyeres.2021.100975. Epub 2021 May 29. PMID: 34058340.
Chiu W, Lin TY, Chang YC, et al. An Update on Gene Therapy for Inherited Retinal Dystrophy: Experience in Leber Congenital Amaurosis Clinical Trials. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4534. Published 2021 Apr 26. doi:10.3390/ijms22094534
https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/luxturna-epar-medicine-overview_pl.pdf [dostęp z 22.02.2022]
Russell S, Bennett J, Wellman JA, Chung DC, Yu ZF, Tillman A, Wittes J, Pappas J, Elci O, McCague S, Cross D, Marshall KA, Walshire J, Kehoe TL, Reichert H, Davis M, Raffini L, George LA, Hudson FP, Dingfield L, Zhu X, Haller JA, Sohn EH, Mahajan VB, Pfeifer W, Weckmann M, Johnson C, Gewaily D, Drack A, Stone E, Wachtel K, Simonelli F, Leroy BP, Wright JF, High KA, Maguire AM. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017 Aug 26;390(10097):849-860. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31868-8. Epub 2017 Jul 14. Erratum in: Lancet. 2017 Aug 26;390(10097):848. PMID: 28712537; PMCID: PMC5726391.