Choroba Huntingtona (Huntington’s disease, HD), znana też pod dawną nazwą pląsawicy Huntingtona, to rzadka choroba genetyczna powodująca zmiany degeneracyjne w układzie nerwowym. Częstość występowania wynosi 4 do 15 przypadków na 100 tysięcy osób i jest zmienna geograficznie – najczęściej pacjenci z HD spotykani są w Ameryce Południowej, najrzadziej w Azji, natomiast w Europie choruje przeciętnie 6 na 100 tysięcy osób. W przeszłości charakterystyczne objawy sprawiały, że osoby chore mogły być postrzegane jako „opętane przez siłę nieczystą”, a samą chorobę nazywano „tańcem świętego Wita”. Schorzenie zostało po raz pierwszy opisane w 1872 roku przez George’a Huntingtona. Jego przyczyna pozostawała jednak nieznana aż do 1993 roku, kiedy to odkryto mutację genową odpowiedzialną za jego wystąpienie. Pomimo tego nie znaleziono skutecznego leczenia choroby i aktualnie stosuje się leczenie objawowe. Czy terapia genowa zmieni los pacjentów z chorobą Huntingtona?
Podłoże genetyczne
Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to, że każda osoba u której pojawi się zmutowany wariant genu, rozwinie objawy choroby, a statystyczna szansa na jej wystąpienie u potomstwa pacjenta z HD wynosi aż 50%. Przyczyną choroby jest obecność mutacji w genie IT15, położonym na krótkim ramieniu chromosomu 4, który jest odpowiedzialny za kodowanie białka o nazwie huntingtyna.
Dodatkowo z rozwojem HD związane jest zjawisko antycypacji, którego istotą jest coraz wcześniejsze występowanie objawów oraz coraz większe ich nasilenie w następujących po sobie pokoleniach. Mutacja wywołująca chorobę polega na powieleniu trzech nukleotydów budujących gen – CAG. Jeżeli powtórzeń sekwencji CAG jest więcej niż 35, mutacja staje się niestabilna i liczba powtórzeń zwiększa się przy każdym podziale komórki. W konsekwencji w każdym kolejnym pokoleniu pacjentów w strukturze huntingtyny pojawia się coraz dłuższy ciąg aminokwasu – glutaminy. Nieprawidłowe białko gromadzi się w komórkach nerwowych i powoduje ich obumieranie, a im dłuższy ciąg glutamin, tym wcześniejsze i poważniejsze są objawy. Co ciekawe, zjawisko to w większym nasileniu zachodzi przy dziedziczeniu nieprawidłowego genu od ojca.
Objawy choroby Huntingtona
Choroba Huntingtona typowo ujawnia się stosunkowo późno – najczęściej w 4. lub 5. dekadzie życia. Wyjątkiem jest młodzieńcza postać choroby, która rozwija się już około 20 roku życia.
Wśród objawów najbardziej charakterystyczne są niekontrolowane, powtarzające się ruchy kończyn, twarzy lub tułowia, nazywane ruchami pląsawiczymi. Początkowo obejmują one jeden obszar ciała, z czasem ulegają uogólnieniu i mogą powodować trudności z utrzymaniem prawidłowej postawy ciała. Typowym objawem jest też trudność utrzymania wykonywanej czynności, np. wysuniętego z ust języka. Pojawia się drżenie rąk i nóg, mimowolne ruchy gałek ocznych, oczopląs, mioklonie czy tiki. W zaawansowanej fazie choroby może dojść do trudności z mówieniem oraz połykaniem posiłków.
Objawy ruchowe składają się na charakterystyczny obraz HD, oprócz nich występuje jednak również szereg poważnych symptomów neurologicznych i psychiatrycznych. U pacjentów pojawiają sie zaburzenia pamięci, otępienie, zmiany osobowości, zaburzenia nastroju, lęk, obsesje i kompulsje, a nawet objawy psychotyczne – omamy czy urojenia.
Przebieg choroby jest powolny i postępujący. Najczęstszą przyczyną zgonu pacjentów z HD jest zachłystowe zapalenie płuc, które wynika z narastających trudności z połykaniem. Istotnym problemem są również związane z chorobą zaburzenia depresyjne – ryzyko popełnienia samobójstwa wzrasta 6-krotnie w porównaniu z populacją ogólną, a prawie co dziesiąty chory na HD popełnia samobójstwo.
Terapia genowa w HD – badania kliniczne
Do tej pory jedynym dostępnym leczeniem HD jest leczenie objawowe, które obejmuje rehabilitację ruchową, wsparcie logopedyczne i psychologiczne, a także leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne oraz łagodzące objawy pląsawicze (tetrabenazyna, amantadyna).
Nadzieją dla pacjentów z HD pozostaje terapia genowa. Aktualnie zarejestrowane są trzy aktywne badania kliniczne oceniające skuteczność terapii genowej w tej chorobie. Dwa z nich dotyczą produktu ATM-130, składającego się z wektora związanego z adenowirusem (AAV5), który przenosi sztuczne miRNA. Mikro RNA (inaczej miRNA) to jednoniciowa cząsteczka RNA regulująca ekspresję innych genów. W tym przypadku miRNA jest specjalnie przystosowane do wyciszania genu IT15 kodującego huntingtynę. Celem terapeutycznym jest zahamowanie produkcji zmutowanego białka. AMT-130 jest podawany przez mikrocewnik bezpośrednio do prążkowia, czyli struktury mózgu, która w pierwszej kolejności dotknięta jest przez objawy choroby. Badania przedkliniczne wykazały, że AMT-130 obniża poziom białka huntingtyny i wiąże się ze zmniejszoną progresją objawów choroby Huntingtona w modelach zwierzęcych. Aktualnie prowadzone są dwa randomizowane, podwójnie zaślepione badania I/II fazy ustalające dawkę oraz oceniające bezpieczeństwo i skuteczność ATM-130 u pacjentów z wczesnymi objawami HD. W czerwcu br. opublikowano wczesne dane, pochodzące z 12-miesiecznego okresu obserwacji 10 pacjentów włączonych do kohorty z niską dawką preparatu, które pokazały, że ATM-130 był dobrze tolerowany, nie wywoływał poważnych zdarzeń niepożądanych, a ponadto prowadził do średniej redukcji zmutowanej huntingtyny w płynie mózgowo-rdzeniowym o 53,8%. W kohorcie oceniającej wyższą dawkę produktu badanie zostało tymczasowo wstrzymane ze względu na wystąpienie poważnych skutków ubocznych u 3 pacjentów z grupy 14 osób biorących udział w badaniu. Prowadzona jest analiza czy obserwowane skutki uboczne stanowią toksyczność ograniczającą dawkę.
We wrześniu 2022 r. rozpoczęło się kolejne badanie, oceniające nową terapię genową w HD – BV-101. Preparat ten zawiera wektor wirusowy związany z adenowirusem (AAV5) zawierający ludzki gen 24-hydroksylazy cholesterolu. Enzym będący produktem genu wpływa na metaboliczną dysfunkcją chorych neuronów, jak również przyczynia się do usuwania zmutowanego białka huntingtyny. BV-101 jest podawany bezpośrednio do prążkowia mózgu. W badaniach przedklinicznych na myszach wykazał zdolność do naprawy podstawowej ścieżki metabolicznej cholesterolu, działanie neuroprotekcyjne oraz zwiększenie sprawności fizycznej u chorych osobników.
Pomimo obiecujących wstępnych wyników, opisywane badania kliniczne będą trwały co najmniej przez kolejne cztery lata. Mamy nadzieję, że pełne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności terapii genowych pozwolą na zarejestrowanie tej formy leczenia i zmienią losy pacjentów z chorobą Huntingtona.
Piśmiennictwo:
- Kim A, Lalonde K, Truesdell A, Gomes Welter P, Brocardo PS, Rosenstock TR, Gil-Mohapel J. New Avenues for the Treatment of Huntington’s Disease. Int J Mol Sci. 2021 Aug 4;22(16):8363. doi: 10.3390/ijms22168363. PMID: 34445070; PMCID: PMC8394361.
- Jurcau A, Jurcau MC. Therapeutic Strategies in Huntington’s Disease: From Genetic Defect to Gene Therapy. Biomedicines. 2022 Aug 5;10(8):1895. doi: 10.3390/biomedicines10081895. PMID: 36009443; PMCID: PMC9405755.
- Sławek J, Sołtan W, Sitek E. Choroba Huntingtona — w 20. rocznicę odkrycia genu IT15; patogeneza, diagnostyka i leczenie. Polski Przegląd Neurologiczny 2013; 9 (3): 85–95
- www.uniqure.com/programs-pipeline/huntingtons-disease [dostęp z: 17.09.2022]
- www.biopharma-reporter.com/Article/2022/08/25/askbio-s-brainvectis-to-start-clinical-trials-for-huntington-s-disease-gene-therapy [dostęp z: 17.09.2022]