Wielka Brytania jako pierwsza na świecie zatwierdziła terapię genową wykorzystującą technologię CRISPR

Pierwszy na świecie brytyjski organ regulacyjny ds. leków zatwierdził terapię wykorzystującą narzędzie do edycji genów CRISPR-Cas9. Decyzja ta stanowi kolejny ważny punkt dla biotechnologii, która została uznana za rewolucyjną w ciągu dekady od jej odkrycia.

Nowa metoda leczenia, czyli terapia zwana Casgevy, będzie leczyć choroby krwi: niedokrwistość sierpowatokrwinkową oraz β-talasemię. Terapia genowa Casgevy została zatwierdzona przez Agencję Regulacyjną ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (Medicine and Healthcare Regulatory Authority – MHRA) dla pacjentów w wieku 12 lat i starszych po rygorystycznej ocenie jej bezpieczeństwa, jakości i skuteczności.

Zarówno niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, jak i β-talasemia są chorobami genetycznymi spowodowanymi błędami w genach hemoglobiny, która jest wykorzystywana przez czerwone krwinki do przenoszenia tlenu w organizmie. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa jest szczególnie powszechna u osób pochodzących z rodzin afrykańskich lub karaibskich, natomiast β-talasemia dotyka głównie osoby pochodzenia śródziemnomorskiego, południowoazjatyckiego, południowo-wschodnioazjatyckiego i bliskowschodniego. U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową ten błąd genetyczny może prowadzić do ataków bardzo silnego bólu oraz poważnych i zagrażających życiu infekcji, natomiast u pacjentów z β-talasemią może prowadzić do ciężkiej niedokrwistości. Pacjenci z β-talasemią często potrzebują transfuzji krwi co 3 do 5 tygodni oraz zastrzyków i leków przez całe życie.

„Jest to przełomowe zatwierdzenie, które otwiera drzwi do dalszych zastosowań terapii CRISPR w przyszłości w celu potencjalnego wyleczenia wielu chorób genetycznych” – powiedział Kay Davies, genetyk z Uniwersytetu Oksfordzkiego w Wielkiej Brytanii, w komentarzach dla brytyjskiego Science Media Centre (SMC).

Na łamach czasopisma Nature odpowiada na kilka pytań, wyjaśniając badania stojące za terapią oraz szacuje, co wydarzy się w przyszłości.

Jakie badania doprowadziły do zatwierdzenia nowej terapii?

Zatwierdzenie przez Agencję Regulacyjną ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA) jest następstwem obiecujących wyników badań klinicznych, w których testowano jednorazową terapię podawaną we wlewie dożylnym. Terapia została opracowana przez firmę farmaceutyczną Vertex Pharmaceuticals z Bostonu w stanie Massachusetts oraz firmę biotechnologiczną CRISPR Therapeutics z Zug w Szwajcarii.

W badaniu nad niedokrwistością sierpowatokrwinkową wzięło udział 29 z 45 uczestników na tyle długo, że możliwe było uzyskanie wyników pośrednich. Casgevy całkowicie pozbawił 28 z tych osób od epizodów wyniszczającego bólu przez co najmniej rok po leczeniu.

Naukowcy przetestowali również leczenie ciężkiej postaci β-talasemii, która jest konwencjonalnie leczona transfuzjami krwi mniej więcej raz w miesiącu. W tym badaniu 54 osoby otrzymały Casgevy, z czego 42 uczestniczyły w nim wystarczająco długo, aby uzyskać wyniki pośrednie. Spośród tych 42 uczestników, 39 nie potrzebowało transfuzji czerwonych krwinek przez co najmniej rok. U pozostałych trzech osób zapotrzebowanie na transfuzje krwi zmniejszyło się o ponad 70%.

Jak działa terapia genowa Casgevy?

Casgevy wykorzystuje narzędzie do edycji genów CRISPR, którego twórcy otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii w 2020 roku.

Anemia sierpowatokrwinkowa i β-talasemia są spowodowane błędami w genach kodujących hemoglobinę, cząsteczkę, która pomaga czerwonym krwinkom przenosić tlen w organizmie.

W chorobie sierpowatokrwinkowej nieprawidłowa hemoglobina sprawia, że krwinki są zniekształcone i lepkie, przez co tworzą grudki, które mogą zatykać naczynia krwionośne. Zatory te zmniejszają dopływ tlenu do tkanek, co może powodować okresy silnego bólu. β-talasemia występuje, gdy mutacje prowadzą do niskiego poziomu hemoglobiny we krwi, niskiej liczby czerwonych krwinek i objawów takich jak zmęczenie, duszność i nieregularne bicie serca.

Podczas generacji terapii Casgevy pobierane są komórki macierzyste wytwarzające krew ze szpiku kostnego osób cierpiących na którąkolwiek z tych chorób i wykorzystując CRISPR-Cas9 edytowane są geny kodujące hemoglobinę w tych komórkach. Narzędzie do edycji genów opiera się na cząsteczce RNA, która naprowadza enzym Cas9 na właściwy region DNA, który ten następnie przecina.

Gdy Cas9 dotrze do genu docelowego Casgevy, zwanego BCL11A, przecina obie nici DNA. BCL11A zwykle zapobiega produkcji formy hemoglobiny, która jest wytwarzana tylko u płodów. Przerywając ten gen, Casgevy uwalnia produkcję hemoglobiny płodowej, która nie ma takich samych nieprawidłowości jak hemoglobina dorosłych u osób z niedokrwistością sierpowatokrwinkową lub β-talasemią.

Zanim zmodyfikowane genetycznie komórki zostaną ponownie wprowadzone do organizmu, pacjenci poddawani są zabiegowi przygotowującemu szpik kostny do przyjęcia zmodyfikowanych komórek. Po podaniu terapii, komórki macierzyste dają początek krwinkom czerwonym zawierającym hemoglobinę płodową, co łagodzi objawy poprzez zwiększenie dopływu tlenu do tkanek. „Pacjenci mogą być zobligowani do spędzenia co najmniej miesiąca w placówce szpitalnej, aby leczone komórki zadomowiły się w szpiku kostnym i rozpoczęły wytwarzanie krwinek czerwonych ze stabilną formą hemoglobiny” – stwierdziła MHRA w komunikacie prasowym.

Jak bezpieczna jest terapia genowa Casgevy?

Uczestnicy biorący udział w trwających badaniach doświadczyli działań niepożądanych, w tym nudności, zmęczenia, gorączki i zwiększonego ryzyka infekcji, ale nie zidentyfikowano żadnych istotnych obaw dotyczących bezpieczeństwa. MHRA i producent monitorują bezpieczeństwo technologii i opublikują dalsze wyniki.

Jedną z obaw związanych z tym podejściem jest to, że CRISPR-Cas9 może czasami wprowadzać niezamierzone modyfikacje genetyczne o nieznanych skutkach ubocznych.

„Powszechnie wiadomo, że CRISPR może powodować fałszywe modyfikacje genetyczne o nieznanych konsekwencjach dla leczonych komórek” – powiedział David Rueda, genetyk z Imperial College London. „Przed wyciągnięciem wniosków konieczne byłoby zapoznanie się z danymi dotyczącymi sekwencjonowania całego genomu tych komórek. Niemniej jednak to ogłoszenie napawa mnie ostrożnym optymizmem”.

Czy inne kraje zatwierdzą terapię Casgevy?

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) rozważa zatwierdzenie leku Casgevy, którego nazwa generyczna to exa-cel, w przypadku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Doradcy FDA spotkali się w zeszłym miesiącu, aby omówić terapię. Europejska Agencja Leków (EMA) również analizuje leczenie obu chorób.

Na razie terapia prawdopodobnie pozostanie rezerwą dla bogatych krajów z rozwiniętymi systemami opieki zdrowotnej. „Terapia ta może nie być łatwo skalowalna, aby móc zapewnić leczenie w krajach o niskich i średnich dochodach, ponieważ wymaga technologii pozyskiwania komórek macierzystych krwi pacjenta, dostarczania edytora genetycznego do tych komórek macierzystych, a następnie ponownego wstrzyknięcia tych komórek” – powiedział Simon Waddington, genetyk z University College London. „Nie jest to lek „z półki”, który można łatwo wstrzykiwać lub przyjmować w postaci tabletek”, mówi.

Ile będzie kosztować terapia Casgevy?

Nawet w miejscach, w których terapia Casgevy zostanie zatwierdzona, jej wysoki koszt prawdopodobnie ograniczy liczbę osób, które będą mogły z niej skorzystać.

„Wyzwanie polega na tym, że terapie te będą bardzo drogie, więc kluczowy jest sposób na uczynienie ich bardziej dostępnymi na całym świecie” – powiedział Davies.

Cena terapii nie została jeszcze ustalona w Wielkiej Brytanii, ale szacunki sugerują, że może ona kosztować około 2 mln USD na pacjenta, zgodnie z cenami innych terapii genowych.

„W tej chwili nie ustaliliśmy ceny katalogowej dla Wielkiej Brytanii i koncentrujemy się na współpracy z organami służby zdrowia w celu jak najszybszego zapewnienia refundacji i dostępu dla kwalifikujących się pacjentów” – wskazał na łamach Nature rzecznik firmu Vertex.

Podsumowując, przełomowa decyzja może zmienić leczenie niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i β-talasemii, ale jest droga.

Na podstawie: