- DLBCL
Chłoniak rozlany z dużych komórek B (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL) jest najczęstszym typem chłoniaka nieziarniczego u dorosłych i stanowi około 30-40% wszystkich przypadków chłoniaków na całym świecie. DLBCL to choroba ludzi starszych, mediana wieku w momencie rozpoznania wynosi 70 lat. DLBCL jest chłoniakiem agresywnym, a więc szybko postępuje. Bardzo istotne jest wczesne rozpoznanie choroby, ponieważ wtedy szanse całkowitego wyleczenia są znacznie większe.
Obecnie wskaźnik 5-letniego przeżycia dla chorych na DLBCL wynosi 60–70% po standardowej terapii, natomiast mediana całkowitego przeżycia dla nieleczonych pacjentów z DLBCL nie osiąga jednego roku. Pomimo, że większość pacjentów może dobrze reagować na chemioterapię pierwszego rzutu, nabycie oporności na leczenie lub sam nawrót choroby nie jest rzadkością.
Jako, że komórki nowotworowe wykazują ekspresję wielu antygenów komórek B, w tym CD19, CD20 i CD22, mogą one potencjalnie stać się skutecznymi celami terapii CAR-T, zwłaszcza u pacjentów, którzy nie mogą odnieść korzyści z powszechnie stosowanych terapii. Dlatego, poszukuje się nowych form terapii chorych na DLBCL.
- Terapia CAR-T (axi-cel) w DLBCL
Stosowanie terapii CAR-T w badaniach u chorych na DLBCL wykazało obiecujące wyniki. Jednym z głównych badań dotyczących oceny bezpieczeństwa i skuteczności CAR-T w leczeniu DLBCL było badanie kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo I/II fazy – ZUMA-1. Do badania włączono pacjentów z opornymi na leczenie chłoniakami z dużych komórek B, w tym z DLBCL, z pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (primary mediastinal B-cell lymphoma – PMBCL i z transformowanym chłoniakiem grudkowym (follicular lymphoma – FL). Pacjenci otrzymywali axicabtagene ciloleucel (axi-cel), terapię anty-CD19 CAR-T. W 2 fazach badania, łącznie 101 pacjentów otrzymało terapię CAR-T, mediana obserwacji wynosiła 27,1 miesiąca. Obserwacja wykazała, że 84 ze 101 (83%) pacjentów uzyskało odpowiedź (OR), przy czym 59 (58%) pacjentów osiągnęło odpowiedź całkowitą (CR), a 25 (25%) osiągnęło odpowiedź częściową (PR). Chociaż badanie obejmowało różne podtypy opornych na leczenie chłoniaków z komórek B, wyniki leczenia były podobne we wszystkich grupach z różnymi nowotworami złośliwymi. Badanie wykazało również trwałe odpowiedzi osiągane nawet przy pojedynczej infuzji axi-cel. Remisja trwała ponad 2 lata i nie wymagała leczenia konsolidacyjnego. W oparciu o wyniki badania ZUMA, axi-cel otrzymał w 2017 roku aprobatę FDA do leczenia opornego na leczenie i nawrotowego DLBCL ale również PMBCL oraz DLBCL jako transformację z FL.
Po zatwierdzeniu przez FDA axi-cel, nastąpił wzrost liczby placówek zainteresowanych zastosowaniem terapii CAR-T ukierunkowanej na antygen CD19 w leczeniu pacjentów w rzeczywistej praktyce klinicznej i poza badaniami klinicznymi. Przeprowadzono dwa badania skoncentrowane na zastosowaniu anty-CD19-CAR-T w celu powtórzenia wyników badania ZUMA-1 w leczeniu pacjentów z opornym na leczenie DLBCL. Oba niekliniczne badania rzeczywiste obejmowały pacjentów z DLBCL w średnim wieku powyżej 60 lat. Co ciekawe, mimo że około połowa pacjentów włączonych do tych badań nie spełniałaby kryteriów kwalifikacyjnych ZUMA-1, w obu przypadkach skuteczność terapii była zbliżona do opisanej w badaniu klinicznym. Badania te pokazują, że efekty terapii CART nie ograniczają się tylko do bardzo ograniczonego środowiska i warunków badań klinicznych.
Obecnie w krajach Unii Europejkiej zarejestrowana jest technologia CAR-T w oparciu o axi-cel (Yescarta). W Polsce od maja 2022r. koszty terapii CAR-T (Yescarta) podawanej pacjentom z DLBCL są refundowane przez NFZ.
Literatura;
1.Skórka, Ostapińska K, Malesa A, Giannopoulos K. The application of CAR-T cells in haematological malignancies. Arch. Immun. Ther. Exp. 2020 vol 68,34, s. 1-19,: DOI: 10.1007/s00005-020-00599-x
2. Viardot A, Wais V, Sala E, Koerper S (2019) Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy as a treatment option for patients with B-cell lymphomas: perspectives on the therapeutic potential of Axicabtagene ciloleucel. Cancer Manag Res 11:2393–2404. DOI: 10.2147/CMAR.S163225
|3. Chavez JC, Bachmeier C, Kharfan-Dabaja MA (2019) CAR T-cell therapy for B-cell lymphomas: clinical trial results of available products. Ther Adv Hematol 10:1–20. DOI: 10.1177/2040620719841581
- Terapia CAR-T (tisa-cel) w DLBCL
Innym rodzajem terapii CAR-T badanej oraz oferowanej u chorych na DLCBL jest tisagenlecleucel (tisa-cel), czyli anty-CD19 CAR-T, który stosowany jest w terapii B-ALL. W badaniu klinicznym fazy II JULIET (NCT02445248) łącznie 93 pacjentów otrzymało wlewy CAR-T i zostało włączonych do oceny badania. Do badania włączono dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL, którzy mieli złe rokowanie. Całkowitą odpowiedź (CR) na terapię uzyskano u 40% pacjentów, zaś u pozostałych 12% odpowiedź częściową (PR). Zaktualizowane wyniki badania JULIET ujawniły, że terapia CAR-T może przyczynić się do trwałych remisji u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL. Jednym z drugorzędowych punktów końcowych było całkowite przeżycie (OS) i został on spełniony ze względu na trwałość i skuteczność CAR-T we wlewie.
Obednie w krajach Unii Europejskiej zarejestrowana jest technologia CAR-T w oparciu o tisa-cel (Kymirah) w leczeniu DLBCL po minimum dwóch liniach leczenia. W Polsce Od maja 2022r. koszty terapii CAR-T (Kymirah) dla pacjentów chorujących na DLBCL pokrywane są przez NFZ.
Literatura
1.Skórka, Ostapińska K, Malesa A, Giannopoulos K. The application of CAR-T cells in haematological malignancies. Arch. Immun. Ther. Exp. 2020 vol 68,34, s. 1-19,: DOI: 10.1007/s00005-020-00599-x
2. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS et al (2018) Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory difuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 380:45–56. DOI: 10.1056/NEJMoa1804980
- Terapia CAR-T (liso-cel) w DLBCL
W kontekście terapii DLBCL wyróżniamy jeszcze jedną technologię w oparciu o CAR-T. W badaniu klinicznym I fazy TRANSCEND NHL 001 (NCT02631044) pacjenci otrzymali terapię anty-CD19 CAR-T o nazwie lisocabtagene maraleucel (liso-cel), który wykorzystuje 4-1BB jako domenę kostymulującą. Do badania włączono pacjentów z nawrotowymi i opornymi na leczenie agresywnymi chłoniakami nieziarniczymi, w tym z DLBCL, PMBCL, FL oraz chłoniakiem z komórek płaszcza (mantle cel lymphoma –MCL). W kohorcie 131 pacjentów z DLBCL 89 ze 131 (73%) pacjentów odpowiedziało na terapię, a 64 (49%) z nich osiągnęło całkowitą remisję.
Komisja Europejska zarejestrowała liso-cel jako terapię CAR-T w leczeniu chorych z niektórymi postaciami nawrotowego lub opornego na leczenie DLBCL. Podstawą decyzji było badanie TRANSCEND NHL 001, które stanowiło największe kluczowe badanie kliniczne z udziałem pacjentów z opornym lub nawrotowym DLBCL.
Terapia liso-cel (Breyanzi) została zarejestrowana przez FDA w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie (R/R) postacią DLBCL, którzy przeszli dwie lub więcej linii leczenia systemowego, w tym pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B typu nieokreślonego (także DLBCL powstałym z chłoniaka indolentnego), chłoniaka z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (high grade B cel lymphoma –HGL) a także PMBCL oraz FL stopnia 3B, trudnego do leczenia.
Literatura
1.Skórka, Ostapińska K, Malesa A, Giannopoulos K. The application of CAR-T cells in haematological malignancies. Arch. Immun. Ther. Exp. 2020 vol 68,34, s. 1-19,: DOI: 10.1007/s00005-020-00599-x
2. Siddiqi T, Dorritie KA, Soumerai JD et al (2019) TRANSCEND CLL 004: Minimal residual disease (MRD) negative responses after lisocabtagene maraleucel (Liso-Cel; JCAR017), a CD19- directed CAR T cell product, in patients (pts) with relapsed/ refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymph. J Clin Oncol 37(Suppl):7501. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.7501