W maju 2022 roku trzynastoletnia Alyssa z Leicester, chora na ostrą białaczką limfoblastyczną T-komórkową (ALL-T) jako pierwsza na świecie otrzymała terapię limfocytami T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR-T) zmodyfikowanymi metodą edycji genów tzw. base-editing. Terapia została podana w Londynie w Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH), we współpracy z UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH).
Chorobę u Alyssy zdiagnozowano w maju 2021 roku. Pacjentka poddana była konwencjonalnemu leczeniu w szpitalach w Leicester i Sheffield. Zastosowano chemioterapię oraz przeprowadzono przeszczepianie komórek macierzystych szpiku kostnego. Niestety doszło do nawrotu choroby i nie było dalszych opcji leczenia dostępnych w ramach rutynowej opieki. Mając jedynie możliwość opieki paliatywnej, lekarze z GOSH przedstawili innowacyjny plan leczenia dla Alyssy. Podjęto decyzję o zastosowaniu nowatorskiej terapii w ramach badania klinicznego.
Alyssa była pierwszą pacjentką, która została włączona do tego badania klinicznego i w maju została przyjęta na oddział przeszczepów szpiku kostnego (BMT) w GOSH, aby otrzymać genetycznie zmodyfikowane CAR-T, które pierwotnie pochodziły od zdrowego dawcy. Komórki te zostały zmodyfikowane przy użyciu nowej technologii do edycji genomu, czyli base-editing, aby umożliwić im rozpoznawanie oraz zabijanie nowotworowych komórek T bez atakowania siebie nawzajem.
Terapia okazała się skuteczna. Zaledwie 28 dni po leczeniu nastąpiła remisja choroby i pacjentka mogła otrzymać drugi przeszczep komórek macierzystych szpiku kostnego w celu odbudowy układu odpornościowego. Obecnie, czyli sześć miesięcy po przeszczepie, Alyssa jest wolna od komórek białaczkowych, wraca do zdrowia w domu, w otoczeniu rodziny i pozostaje pod obserwacją lekarzy z GOSH.
ALL-T to choroba nowotworowa układu krwiotwórczego charakteryzująca się transformacją i proliferacją limfoidalnych komórek progenitorowych, czyli prekursorów limfocytów T. Komórki białaczkowe obecne w szpiku kostnym proliferują w sposób niekontrolowany i dostają się do krwioobiegu, wątroby, śledziony i węzłów chłonnych, wypierając zdrowe komórki T. Jako że choroba dotyka komórki układu odpornościowego, które zwalczają wirusy i chronią organizm przed różnymi patogenami, to bez leczenia może prowadzić do śmierci w krótkim okresie czasu, czyli w ciągu zaledwie kilku miesięcy lub nawet tygodni. ALL-T występuje głównie u dzieci. Obecnie, standardowe schematy terapeutyczne obejmują chemioterapię i przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych szpiku kostnego. Jednak w przypadku Alyssy te metody leczenia zawiodły.
Leczenie ALL-T tradycyjną terapią CAR-T byłoby trudniejsze, ponieważ komórki CAR-T zaprojektowane do rozpoznawania i atakowania nowotworowych komórek T również niszczyłyby siebie nawzajem podczas procesu produkcyjnego, zanim jeszcze trafiłyby do organizmu pacjenta.
Dlatego, badacze z GOSH i UCL GOS ICH wykorzystując nową technikę edycji genomu zwaną base-editing, pracowali nad stworzeniem nowego typu terapii CAR-T, która jest w stanie atakować nowotworowe komórki T. Metoda base-editing działa poprzez chemiczne przekształcanie pojedynczych nukleotydów czyli literek kodu genetycznego zapisanego w DNA. Metoda base-editing to następczyni słynnej metody CRISPR-Cas9, jednak jest od poprzedniczki bardziej precyzyjna. Zespół wykorzystał tę technikę w celu wprowadzenia kilku zmian w komórkach T pobranych od zdrowego dawcy.
Komórki T dawcy zostały zmienione w ten sposób, aby nie były atakowane przez układ odpornościowy pacjenta. Dodatkowo, aby nie atakowały siebie nawzajem, a także, aby rozpoznawały i atakowały nowotworowe limfocyty T. W rezultacie pacjent otrzymuje od zdrowego dawcy zmodyfikowane komórki CAR-T, które można podać pacjentowi i które będą szybko odnajdywały i niszczyły komórki T w organizmie, w tym komórki białaczkowe. W przypadku powodzenia terapii, pacjent zostaje w następnym etapie poddany przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych szpiku kostnego w celu przywrócenia funkcji jego układu odpornościowego.
Profesor Waseem Qasim zajmujący się terapiami komórkowymi i genowymi w UCL GOS ICH oraz konsultant immunolog w GOSH powiedział: „Jest to doskonały przykład na to, jak dzięki zespołom ekspertów i infrastrukturze możemy połączyć najnowocześniejsze technologie w laboratorium z rzeczywistymi wynikami w szpitalu dla pacjentów. Jest to nasza najbardziej zaawansowana inżynieria komórkowa do tej pory i otwiera drogę do innych nowych metod leczenia, a ostatecznie do lepszej przyszłości dla chorych dzieci. W GOSH oraz w UCL GOS ICH mamy wyjątkowe środowisko, które pozwala nam na szybkie zwiększanie skali nowych technologii i nie możemy się doczekać, aby kontynuować nasze badania i dostarczyć je pacjentom, którzy najbardziej ich potrzebują”.
Dr Robert Chiesa, konsultant ds. przeszczepu szpiku kostnego i terapii CAR-T w GOSH wspomniał: „Odkąd Alyssa zachorowała na białaczkę w maju ubiegłego roku, nigdy nie osiągnęła całkowitej remisji, zarówno po podaniu chemioterapii, jak i po jej pierwszym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych szpiku kostnego. Dopiero po otrzymaniu terapii komórkowej anty-CD7 CAR-T i drugim przeszczepie szpiku kostnego w GOSH stała się wolna od komórek białaczkowych. Jest to dość niezwykłe, choć to wciąż wstępny wynik, który musi być monitorowany i potwierdzony w ciągu najbliższych kilku miesięcy. Cały zespół z GOSH jest niezwykle szczęśliwy z powodu powodzenia terapii u Alyssy, a współpraca z Alyssą i jej rodziną w ciągu ostatnich kilku miesięcy była dla nas zaszczytem. Byliśmy pod wrażeniem tego, jak dzielna jest Alyssa i nic nie cieszy mnie bardziej niż widok jej poza szpitalem, wracającej do bardziej normalnego życia”.
Alyssa i jej rodzina mają pozytywne odczucia w odniesieniu do terapii, ponieważ białaczka jest teraz niewykrywalna, ale jednocześnie wiedzą, że przez jakiś czas będzie musiała być ściśle monitorowana. Kiona, mama Alyssy powiedziała: „Alyssa jest bardzo dojrzała i można zapomnieć już, że jest tylko dzieckiem, ale miejmy nadzieję, że to pomoże udowodnić, że badania działają i można zaoferować je większej liczbie dzieci – wszystko to musi być po coś. Teraz próbujemy żyć pomiędzy wizytami. Alyssa chce wrócić do szkoły i to może stać się rzeczywistością już wkrótce. Już teraz dokucza bratu, który musiał wrócić na jesienny semestr do szkoły”.
Alyssa jest pierwszą pacjentką, która otrzymała tę terapię w badaniu, ale celem zespołu jest rekrutacja do dziesięciu pacjentów z ALL-T, którzy wyczerpali wszystkie inne możliwości leczenia. Zespoły zajmujące się przeszczepianiem komórek krwiotwórczych szpiku kostnego i terapią CAR-T w GOSH mają nadzieję, że jeśli próba zakończy się sukcesem, leczenie będzie można zaoferować dzieciom na wcześniejszym etapie i leczenia. Mają oni również nadzieję, że terapia ta może stanowić opcję leczenia dla innych typów białaczek.
Badanie zostało sfinansowane przez Medical Research Council. Wsparcie dla szerszego programu badawczego pochodzi również od Wellcome, Blood Cancer UK i National Institute of Health and Care Research (NIHR) oraz NIHR GOSH Biomedical Research Centre.
Opieka nad Alyssą była prowadzona przez zespół badawczy i kliniczny BMT i CAR-T w GOSH, z udziałem lekarzy, pielęgniarek i innych specjalistów.
Komórki zostały wyprodukowane w ramach wieloletniego programu badawczego prowadzonego przez profesora Waseema Qasima z UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, który jest również honorowym konsultantem w GOSH.
Dzięki wczesnemu finansowaniu przez Great Ormond Street Hospital Children’s Charity (GOSH Charity), profesor Qasim był pionierem w opracowywaniu nowych metod leczenia CAR-T przy użyciu innowacyjnych technik edycji genów i pracuje w Zayed Centre for Research into Rare Disease in Children, partnerstwie pomiędzy GOSH i UCL GOS ICH.
Na podstawie: GOSH patient receives world-first treatment for her 'incurable’ T-cell leukaemia