Terapia genowa zwykle stosowana jest jako jednorazowa interwencja, która wywiera efekt na całe życie. To propozycja typu „wszystko albo nic”. Ale co by było, gdyby tak nie było? Co by było, gdyby terapię genową można było codziennie dawkować i nasilać lub hamować jej działanie za pomocą pigułki?
Możliwość ta zainspirowała firmę MeiraGTx do opracowania technologii ryboswitch, która ma na celu umożliwienie precyzyjnej, reagującej na dawkę kontroli ekspresji genów za pomocą doustnych małych cząsteczek.
Technologia ryboswitch jest tylko częścią pracy MeiraGTx w zakresie terapii genowej. Firma dysponuje technologiami optymalizacji wektorów adenowirusowych (AAV) oraz projektowania sekwencji promotorowych. Firma posiada również wewnętrznie opracowany proces platformy produkcyjnej i kilka zakładów produkcyjnych. Wreszcie wykazuje kilka programów terapii genowej na późnym etapie badań klinicznych.
Optymalizacja kapsydów/promotorów
Stopień optymalizacji wektorów w MeiraGTx różni się od innych metod generacji terapii genowej. Platforma MeiraGTx, która optymalizuje kapsydy i promotory, zaowocowała obszernymi, zastrzeżonymi bibliotekami, które zawierają kapsydy o zwiększonym tropizmie do różnych tkanek, które umożliwiają wgląd w promotory i sposób ekspresji określonych genów w poszczególnych komórkach.
Wprowadzając niewielkie zmiany w kapsydzie, firma może wpływać na wydajność dostarczania genów. Podobnie, optymalizując promotory, naukowcy firmy mogą wpływać na poziomy ekspresji, na przykład ograniczyć ekspresję do określonych typów komórek.
Oparte na sztucznej inteligencji klonowanie in silico, które firma zainicjowała kilka lat temu, poprawia te wyniki, pomagając zidentyfikować „małe, silne i specyficzne promotory i czynniki kontrolne” – mówi dr Alexandria „Zandy” Forbes, dyrektor generalna MeiraGTx.
Dr Forbes zapewnia, że powstałe w ten sposób biblioteki umożliwiają MeiraGTx optymalizację dowolnego wektora wirusowego, czyniąc go nawet o trzy logarytmy lepszym od oryginału. Firma testuje swoje kapsydy i promotory w organoidach pochodzących z ludzkich komórek macierzystych, aby upewnić się, że wektory są zoptymalizowane pod kątem ludzkiej siły działania.
Szeroki pipeline
MeiraGTx opracowała swój pipeline poprzez szerokie partnerstwo. Początkowo firma koncentrowała się na produktach do oczu, współpracując z Moorfields Eye Hospital w Londynie i University College London (UCL). – „UCL ma bardzo silną grupę zajmującą się organoidami siatkówki” – zauważa dr Forbes. Technologia opracowana przez firmę spin-outową UCL, Athena Vision, stała się częścią programu ocznego MeiraGTx.
„Powstała w ten sposób terapia genowa barwnikowego zapalenia siatkówki sprzężonego z chromosomem X była jednym z pierwszych produktów, które przetestowaliśmy w ludzkich organoidach siatkówki wykonanych z komórek macierzystych niewidomych pacjentów” – mówi dr Forbes. – „Efekt był taki, że komórki funkcjonowały tak, jakby mutacja nie istniała”. Niedawno zakończyły się badania fazy III.
Co przełomowe, MeiraGTx koncentruje się również na opracowywaniu terapii immunogennych, które nie muszą być podawane w dużych dawkach ogólnoustrojowych. Firma uważa, że miejscowe dostarczanie może umożliwić bardzo małe dawki, aby zmienić funkcję tkanki lub, w przypadku choroby Parkinsona, zmienić mózg, minimalizując w ten sposób obawy dotyczące bezpieczeństwa i obniżając koszty towarów.
Programy kliniczne MeiraGTx na późnym etapie obejmują terapię genową w chorobie Parkinsona, inną terapię w schorzeniu gruczołów ślinowych oraz program Janssen. Wiele programów dotyczących dziedzicznych chorób siatkówki znajduje się w fazie badań II, a na etapie IND znajdują się kandydaci do dodatkowych wskazań.
Regulacja ekspresji genów
„Kiedy zakładaliśmy firmę” – wspomina dr Forbes – „dostrzegliśmy naprawdę dużą lukę w technologii terapii genowej”. Luką tą była niezdolność do łatwego kontrolowania ekspresji genów po dostarczeniu ich pacjentowi. Aby ją wypełnić, firma „zaprojektowała technologię platformy opartą na strukturze RNA” – mówi Forbes. – „Pozwoliło nam to całkowicie i precyzyjnie kontrolować, za pomocą doustnych małych cząsteczek, dostarczanie dowolnego peptydu lub białka do organizmu w dowolnym momencie”.
Technologia platformy, zwana Riboswitch, umożliwiła dostarczanie wielu przeciwciał, peptydów i hormonów, w tym epoetyny, hormonu przytarczyc, hormonu wzrostu, glukanopodobnego peptydu-1 (GLP-1), polipeptydu hamującego żołądek (GIP) oraz wielu peptydów jelitowych i ich kombinacji.
„Nasza zdolność do dostarczania dowolnego peptydu, hormonu lub przeciwciała za pomocą pigułki” – deklaruje dr Forbes – „rozwiązuje wiele, jeśli nie wszystkie, problemy, które obserwujemy przy szerokim stosowaniu peptydów jelitowych do metabolizmu, takie jak skuteczność, tolerancja, utrata mięśni i odzyskiwanie tłuszczu, a także obciążenie produkcyjne związane z produkcją dużych ilości peptydów poza organizmem”.
Możliwości produkcyjne
Produkcja jest pod wieloma względami sercem firmy. Uznając brak szeroko dostępnych i wysoce skutecznych procesów produkcyjnych dla terapii genowej, MeiraGTx od samego początku budowała własne zasoby produkcyjne. – „Mamy teraz zastrzeżony proces, który w ciągu dwóch do trzech miesięcy może pobrać wektor AAV i dopasować go do procesu GMP” – zauważa dr Forbes. Przewiduje, że czas ten zostanie skrócony do kilku tygodni.
Firma może pochwalić się dwoma elastycznymi i skalowalnymi obiektami do produkcji wektorów wirusowych, aby zapewnić odpowiednie ilości produktu przez cały okres rozwoju, od fazy I badań do komercjalizacji, przy użyciu tych samych komórek i tych samych procesów.
„Ponieważ jesteśmy producentem komercyjnym dla Janssen, zbudowaliśmy również własny zakład kontroli jakości, dzięki czemu możemy przeprowadzać testy uwalniania i stabilności naszych partii” – mówi dr Forbes. – „Zrobiliśmy to nie dlatego, że chcieliśmy, ale dlatego, że nie było możliwe uzyskanie szybkich, wysokiej jakości testów od obecnych CDMO”.
Oznacza to, że firma może przejść od produkcji ilości IND do ilości komercyjnych bez wprowadzania dużych zmian w procesie. Ponadto, jak mówi, podczas rozmów z FDA przed rozpoczęciem przez MeiraGTx pierwszego kontrolowanego badania nad kserostomią, „byliśmy w stanie odpowiedzieć na pytania dotyczące testu w ciągu trzech tygodni”.
„Posiadanie tych wewnętrznych możliwości” – podkreśla Forbes – „pozwala zaoszczędzić od dwóch do trzech, a może nawet czterech lat na osi czasu rozwoju każdego z naszych produktów”.
Plany na przyszłość
Technologia Riboswitch firmy MeiraGTx wykracza poza terapię genową do nowo powstających zastosowań, w których krótko działający agoniści działają jak leki. – „To moment 'aha!’, którego się nie spodziewaliśmy” – przyznaje dr Forbes. – „Większość farmaceutyków to inhibitory”, ale istnieje ogromny świat aktywatorów – agonistów, takich jak na przykład GLP-1 i GIP, które działają krótko. „Tylko kilka z nich zostało przekształconych w leki”.
Dr Forbes sugeruje, że lepszą alternatywą dla ciągłego zasilania organizmu produktem genowym byłoby dostarczanie krótkotrwałych agonistów, podejście, które „wydaje się znacznie zwiększać skuteczność i tolerancję”. Na przykład, jak podaje dr Forbes, włączenie chimerycznego receptora antygenowego (CAR) w komórce CAR-T za pomocą pigułki zwiększa skuteczność czterokrotnie w porównaniu z zatwierdzonym lekiem anty-CD-19 „i ma ważne implikacje dla bezpieczeństwa i trwałości”.
Metabolizm jest obszarem żywego zainteresowania firmy. Dr Forbes twierdzi, że może być możliwe wstrzyknięcie pacjentowi DNA dla GLP-1 lub GIP, a następnie podawanie codziennej pigułki w celu precyzyjnego kontrolowania czasu i poziomu produkcji peptydu. Dodaje, że MeiraGTx opracowała peptyd, który jest celem hamowania miostatyny i „aktywnie wzmacnia mięśnie”. (Utrata mięśni jest istotną wadą obecnie zatwierdzonych terapii GLP-1). Firma pracuje również nad odzyskaniem tkanki tłuszczowej.
Podsumowując, dr Forbes zauważa, że wielkim celom MeiraGTx towarzyszą wielkie wyzwania, a żadne z nich nie jest większe, jak podkreśla, niż potrzeba „znalezienia siły roboczej, która będzie tak dobra, jak ta, którą mamy obecnie”.
Zobacz całą publikację: https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/switching-gene-therapy-on-and-off-with-a-pill/