Na łamach prestiżowego czasopisma Nature Medicine brytyjscy naukowcy opublikowali pracę, w której wskazują, że terapia genowa stosowana w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej może prowadzić do mutacji DNA w hematopoetycznych komórkach macierzystych (Hematopoietic Stem Cells – HSCc).
Terapia genowa została niedawno zatwierdzona w Wielkiej Brytanii jako metoda leczenia niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Jednak wcześniejsze badania kliniczne wzbudziły obawy, że terapia ta może sprzyjać rozwojowi nowotworów hematologicznych, takich jak nowotwory mieloproliferacyjne, zespoły mielodysplastyczne czy ostra białaczka szpikowa.
Zespół badawczy kierowany był wspólnie przez profesora Davida Kenta z Uniwersytetu w Yorku, doktora Petera Campbella z Wellcome Sanger Institute oraz doktora Davida Williamsa ze Szpitala Dziecięcego w Bostonie i Harvard Medical School. W pracy wykorzystano wysoce czułe sekwencjonowanie całego genomu do badania HSCs oraz identyfikacji obecnych w nich mutacji. Próbki badane pochodziły od sześciu pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową pobranych przed i po terapii genowej.
W badaniu wykazano, że przed terapią genową drzewa filogenetyczne były wysoce poliklonalne, a obciążenie mutacjami na komórkę było podwyższone u niektórych, ale nie u wszystkich pacjentów. Po terapii genowej nie zidentyfikowano ekspansji klonalnej wśród komórek zmodyfikowanych genetycznie lub niezmodyfikowanych. Jednak zaobserwowano zwiększoną częstotliwość potencjalnych mutacji związanych z nowotworami hematologicznymi lub klonalną hematopoezą (w szczególności klony z mutacją w genach DNMT3A i EZH2) zarówno w komórkach zmodyfikowanych genetycznie, jak i niezmodyfikowanych, co sugeruje pozytywną selekcję zmutowanych klonów podczas terapii genowej. Podsumowując, wyniki badań wykazały wzrost liczby klonów niosących mutacje związane z nowotworami wywodzącymi się z komórek szpiku po terapii, co wskazuje na pozytywną selekcję zmutowanych klonów podczas terapii genowej.
„Ta praca rzuca światło na dynamikę klonalną hematopoetycznych komórek macierzystych oraz krajobraz mutacji po terapii genowej w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej” – dodają autorzy.
Profesor Kent powiedział: „W innych warunkach taka ekspansja klonalna była związana z rozwojem nowotworów krwi, szczególnie u osób starszych, ale związek wyników tego badania z ryzykiem nowotworów krwi nie jest jeszcze w pełni zrozumiały”.
Główny autor, dr Alyssa Cull, dodała: „Potrzebujemy teraz bardziej dogłębnych badań, aby odkryć dokładne powiązania między konkretnymi mutacjami a procedurą terapii genowej”.
„Nasuwają się niezwykle istotne pytania dotyczące tego, w jaki sposób możemy udoskonalić terapię genową, aby uniknąć komórek macierzystych, które mogą zawierać mutacje wpływające na rozrost komórek szpiku czy krwi”.
Na podstawie
1. Michael Spencer Chapman, Alyssa H. Cull, Marioara F. Ciuculescu, Erica B. Esrick, Emily Mitchell, Hyunchul Jung, Laura O’Neill, Kirsty Roberts, Margarete A. Fabre, Nicholas Williams, Jyoti Nangalia, Joanne Quinton, James M. Fox, Danilo Pellin, Julie Makani, Myriam Armant, David A. Williams, Peter J. Campbell & David G. Kent, Clonal selection of hematopoietic stem cells after gene therapy for sickle cell disease, Nature Medicine volume 29, (2023)