Rozmowa z prof. dr hab. Wojciechem Młynarskim, pediatrą, onkologiem, hematologiem dziecięcym, endokrynologiem i diabetologiem, kierownikiem Kliniki Pediatrii, Onkologii i Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.
Panie Profesorze, jak postrzega Pan obecnie rozwój terapii genowych?
W ostatnim czasie widzimy duży rozwój terapii genowych, stają się one bardzo istotnym elementem leczenia pacjentów z różnymi chorobami. Tylko niewielka część z nich jest dostępna w Polsce. Terapie genowe to z jednej strony terapie komórkowe, które opierają się o inżynierię genetyczną, a z drugiej strony terapie wykorzystujące wirusy, które są wektorem do przeniesienia prawidłowo funkcjonującego genu (taki rodzaj terapii genowej wykorzystano w przypadku hemofilii). Kolejny aspekt to nowe technologie, które praktycznie już widać na horyzoncie: to technologie oparte o edycję genów, czyli na przykład technologia CRISPR-Cas9.
Jest coraz więcej chorób, w przypadku których już wykorzystuje się terapie genowe: to m.in. choroby neurologiczne, enzymopatie, jak również choroby hematologiczne i hematoonkologiczne czy nieodobory odporności. Większość terapii genowych nie jest jeszcze w Polsce dostępna, również z powodu regulacji prawnych.
Można powiedzieć, że dziś to dopiero początek, jeśli chodzi o rozwój terapii genowych?
W Polsce dopiero „raczkujemy”, jeśli chodzi o terapie genowe, jednak również na świecie ta dziedzina nie jest tak bardzo rozwinięta. Mamy ok. kilkunastu terapii potencjalnie rejestrowanych albo w trakcie obserwacji przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA). Widać jednak, że jest to najbliższa przyszłość, gdyż są one skuteczne, a wydają się również bezpieczne, choć aby to jednoznacznie stwierdzić, potrzebny jest dłuższy czas obserwacji. Jest coraz szerszy wachlarz terapii genowych na świecie.
O terapiach komórkowych CAR-T sporo już wiemy. A na czym polegają terapie CRISPR-Cas9?
Edycja genów czy edycja pojedynczych zasad azotowych w DNA to następny etap inżynierii genetycznej, terapii genowej. Klasyczna terapia genowa polega na tym, że mamy wektor wirusowy, w który wkładamy prawidłowo funkcjonujący gen. Wektor ma przenieść prawidłowo funkcjonujący gen do danej tkanki tak, aby zaczęła ona produkować prawidłowe białko.
Alternatywą takiego podejścia jest bardzo precyzyjna naprawa mutacji w komórce człowieka. To jest właśnie edycja genów; nowa technologia odkryta 7-8 lat temu; przed trzema laty odkrywczynie tej technologii otrzymały Nagrodę Nobla z dziedziny medycyny i fizjologii – właśnie za odkrycie technologii CRISPR-Cas9. Pozwala ona na zmianę nawet pojedynczej literki (zasady azotowej) w naszym genomie w bardzo precyzyjny sposób. Wiemy, że w danym miejscu jest mutacja sprawcza dla choroby; możemy ją odwrócić. Tego rodzaju terapie znajdują się jeszcze w trakcie badań (częściowo przedklinicznych, częściowo klinicznych, np. w niektórych zaburzeniach odporności).
Obecnie wiele badań dotyczy komórek hematopoetycznych, które można pobrać od pacjenta, jeśli występuje u niego defekt genetyczny prowadzący np. do pewnych niedomogów w szpiku kostnym, co może doprowadzić do transformacji białaczkowej. Komórki hematopoetyczne można precyzyjnie zmienić w taki sposób, żeby stały się one prawidłowe i podać z powrotem pacjentowi. To relatywnie nowa metoda, wydaje się jednak, że to jest też przyszłość, ze względu na tę precyzję. Poza tym nie wprowadzamy wirusa, DNA zewnętrznego, tylko zmieniamy DNA komórki pacjenta.
To brzmi bardzo futurystycznie. Czy przewiduje Pan, że te terapie rzeczywiście pojawią się w najbliższych latach?
Kilka ośrodków na świecie jest bardzo zaawansowanych, jedno badanie kliniczne już jest prowadzone w tej chwili. Co więcej, jest to technologia na tyle prosta, że wykorzystujemy ją już w naszym laboratorium do modyfikacji komórek pochodzących od pacjentów z neutropenią wrodzoną. Udało nam się ją skutecznie naprawić, na razie in vitro (nie podawaliśmy naprawionych komórek pacjentowi). Jesteśmy teraz na etapie sprawdzania, jak bardzo taka manipulacja jest bezpieczna w obrębie komórek pochodzących od pacjenta. Nad tym samym pracuje wiele laboratoriów na całym świecie. A z punktu widzenia technologicznego jest to prostsze niż klasyczna terapia genowa.
Cieszy fakt, że w Polsce są prowadzone tak nowoczesne badania. Nowe technologie są jednak nieznane, budzą u pacjentów ogromne nadzieje, ale też obawy. Idea portalu terapiegenowe.pl, w którego jest Pan Radzie Naukowej, to przekazywanie wiedzy, przede wszystkim, by uspokoiła pacjenta?
Musimy pamiętać, że cały czas zbyt dużo nie wiemy o terapiach genowych. W trakcie rozwoju terapii genowych było kilka falstartów np. w przypadku pierwotnych niedoborów odporności, gdy to pacjenci rozwijali choroby nowotworowe pod wpływem prób z terapiami genowymi. Musimy pamiętać, że równie ważne jak skuteczność jest bezpieczeństwo terapii.
Terapie genowe różnią się od siebie. Część z nich jest relatywnie bezpieczna, są badane już od ponad 20 lat, nie powinny być onkogenne. W innych przypadkach pewne ryzyko pozostaje. Myślę, że na ten temat też powinniśmy rozmawiać na portalu i poruszać te aspekty. Dziś nie wiemy jeszcze wszystkiego na temat terapii genowych. Czasami efektywność terapii może być ograniczona czasem; po kilku latach może okazać się konieczne podanie kolejnej terapii genowej, innej niż pierwsza. To jest jednak bardzo szczegółowa wiedza, którą będziemy starać się przybliżać w ramach portalu.
Oczywiście, na portalu będziemy przekazywać informacje zarówno dla pacjentów i ich rodzin, jak również dla lekarzy.
Terapie genowe są jednak już coraz szerzej wykorzystywane w hematoonkologii, dziedzinie, którą Pan przede wszystkim się zajmuje?
Obecnie najbardziej dostępne są terapie CAR-T. Terapie komórkowe CAR-T to są właściwie swego rodzaju terapie genowe: od pacjenta pobiera się limfocyty T, później odpowiednio modyfikuje się je genetycznie, namnaża w laboratorium i podaje z powrotem pacjentowi. Jest to terapia genowa ex vivo, komórkowa. Takich terapii w onkohematologii może być więcej. Obecnie dominują terapie CAR-T u pacjentów z chorobami limfoproliferacyjnymi, ale pojawiają się też terapie również CAR-T w przypadku ostrej białaczki szpikowej. Jest również grupa chorób, które dotyczą komórek hematopoetycznych szpiku kostnego; te zaburzenia niosą ryzyko choroby nowotworowej. Jeśli pierwotnie naprawimy defekt w komórkach hematopoetycznych, to u tego pacjenta może nie być w przyszłości ryzyka choroby nowotworowej.
Kolejną hematologiczną grupą pacjentów, dla której już w zasadzie mamy terapię genową, jest hemofilia A i B, choć może raczej B i A, gdyż więcej dowodów na skuteczność, efektywność i bezpieczeństwo terapii genowej mamy w przypadku hemofilii B.
Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz