Trzy obiecujące badania kliniczne nad terapią genową w rzadkich chorobach genetycznych

Szybki rozwój terapii genowych daje nadzieję na znalezienie skutecznej formy leczenia w chorobach, które dotychczas pozostawały nieuleczalne. Wiele z nich to rzadkie choroby genetyczne, które dają objawy już we wczesnym dzieciństwie, a nieleczone prowadzą do poważnych zaburzeń rozwojowych, a nawet przedwczesnego zgonu. Terapia genowa celuje w molekularną przyczynę choroby, dając szansę na całkowite zahamowanie jej rozwoju. Poniżej przedstawiamy trzy prowadzone obecnie badania kliniczne, które oceniają zastosowanie terapii genowych w rzadkich chorobach genetycznych.

Badanie fazy ½ REVEAL w zespole Retta

Zespół Retta to rzadkie zaburzenie neurorozwojowe spowodowane mutacjami w genie MECP2 sprzężonym z chromosomem X. MECP2 jest genem niezbędnym do funkcjonowania neuronów i synaps w mózgu. Zespół Retta charakteryzuje się upośledzeniem umysłowym, utratą komunikacji, drgawkami, spowolnieniem i regresem rozwoju, upośledzeniem motorycznym i oddechowym oraz skróconą oczekiwaną długością życia. Występuje głównie u kobiet i jest jedną z najczęstszych genetycznych przyczyn ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej. Obecnie nie ma zatwierdzonych terapii, które leczyłyby pierwotną genetyczną przyczynę choroby.

Badanie fazy 1/2 REVEAL jest pierwszym z udziałem ludzi, otwartym, randomizowanym badaniem, oceniającym bezpieczeństwo i wstępną skuteczność terapii genowej TSHA-102 u dorosłych kobiet z zespołem Retta. TSHA-102 to eksperymentalna terapia genowa z użyciem wektora wirusowego AAV9. Wykorzystuje ona nowatorską platformę miRNA-Responsive Auto-Regulatory Element (miRARE) zaprojektowaną do regulacji komórkowej ekspresji MECP2. TSHA-102 otrzymał oznaczenie leku sierocego i rzadkiej choroby pediatrycznej od Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) oraz oznaczenie leku sierocego od Komisji Europejskiej.

W ostatnich dniach lipca firma Taysha Gene Therapies ogłosiła, że Niezależny Komitet ds. Monitorowania Danych (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) pozytywnie ocenił wstępne dane kliniczne pierwszego pacjenta, któremu podano TSHA-102 po 42-dniowym okresie obserwacji. IDMC zalecił kontynuację badania, co oznacza możliwość podania produktu drugiemu z pacjentów włączonych do próby klinicznej.

„Dziękujemy członkom IDMC za ich wskazówki i cieszymy się z ich rekomendacji, aby kontynuować badanie fazy 1/2 REVEAL” — powiedział dr med. Sukumar Nagendran, prezes i kierownik ds. badań i rozwoju firmy Taysha. -„To zalecenie zostało oparte na analizie wstępnych danych klinicznych od pierwszego dorosłego pacjenta z zespołem Retta, któremu podano TSHA-102. Oczekujemy, że drugi pacjent otrzyma transfer w trzecim kwartale tego [2023] roku.”

Badanie fazy 1/2/3 Cyprus2+ w chorobie Wilsona

Choroba Wilsona jest rzadką chorobą genetyczną spowodowaną mutacjami w genie ATP7B, odpowiedzialnym za produkcję białka transportującego miedź. Utrata funkcji tego białka powoduje brak prawidłowego rozprowadzania miedzi przez ceruloplazminę oraz gromadzenie się tego pierwiastka w wątrobie, ośrodkowym układzie nerwowym i innych tkankach. Pacjenci z chorobą Wilsona doświadczają objawów związanych z niewydolnością zajętych narządów, a także objawów neurologicznych lub psychiatrycznych. Osoby z zajęciem wątroby mogą odczuwać takie objawy, jak zmęczenie, brak apetytu, ból brzucha i żółtaczka, a na bardziej zaawansowanym etapie choroby możę dojść do zwłóknienia, marskości wątroby, zagrażającej życiu niewydolności wątroby i śmierci. Chorobę Wilsona można leczyć, zmniejszając wchłanianie miedzi lub usuwając nadmiar miedzi z organizmu za pomocą terapii chelatującej, którą należy stosować przez całe życie. Pomimo tego niektórzy leczeni pacjenci doświadczają pogorszenia stanu klinicznego i poważnych skutków ubocznych. Choroba Wilsona dotyka ponad 50 000 osób w krajach rozwiniętych.

UX701 to eksperymentalna terapia genowa z użyciem wektora AAV9 zaprojektowana w celu zapewnienia stabilnej ekspresji transportera miedzi ATP7B po pojedynczym wlewie dożylnym. W badaniach przedklinicznych wykazano, że normalizuje rozprowadzanie i wydalanie miedzi z organizmu. FDA przyznała produktowi UX701 oznaczenie leku sierocego.

Badanie oceniające UX701 pod kątem potencjalnego leczenia choroby Wilsona składa się z trzech etapów. Aktualnie prowadzony jest pierwszy etap, który ocenia bezpieczeństwo i skuteczność trzech poziomów dawek UX701 (5,0 x 10^{^12} GC/kg, 1,0 x 10^{^13} GC/kg i 2,0 x 10^{^13} GC/kg). Po okresie obserwacji wynoszącym 52 tygodnie wybrana zostanie optymalna dawka do dalszej oceny w etapie 2. W kohorcie otrzymującej pierwszą dawkę UX701 był dobrze tolerowany i na dzień 11 lipca 2023 r. nie zaobserwowano żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych związanych z leczeniem. W związku z tym badacze rozpoczęli podawanie pacjentom drugiego poziomu dawki. Firma jest na dobrej drodze do zakończenia rekrutacji do etapu 1 badania fazy 1/2/3 w tym roku i oczekuje udostępnienia wstępnych danych w I półroczu 2024 r.

Badanie fazy 1 fazy 1 CORAL-1/US w mukowiscydozie

Na początku lipca 2023 r. firma Krystal Biotech ogłosiła, że pierwszy pacjent z mukowiscydozą otrzymał terapie genową KB407 w ramach badania fazy 1 CORAL-1/US. Mukowiscydoza jest chorobą genetyczną spowodowaną mutacjami w genie CFTR, które powodują dysfunkcję lub brak białka CFTR, tworzącego kanał chlorkowy w błonie komórkowej. Konsekwencją nieprawidłowego działania kanałów chlorkowych jest gromadzenie się śluzu w płucach, co prowadzi do uporczywych infekcji i postępującej choroby płuc.

KB407 to eksperymentalna terapia genowa dostarczająca dwie kopie genu CFTR bezpośrednio do dróg oddechowych poprzez nebulizację. Wieloośrodkowe badanie CORAL-1/US obejmie 20 pacjentów z mukowiscydozą, niezależnie od ich genotypu. Głównym punktem końcowym badania będzie bezpieczeństwo i tolerancja KB407 w nebulizacji. Zmiany czynności płuc w stosunku do punktu wyjściowego będą oceniane na podstawie procentowej przewidywanej natężonej pierwszosekundowej objętości wydechowej (ppFEV1). Ocenione zostaną również wydzielanie i biodystrybucja wektorów w próbkach krwi, moczu i plwociny oraz ekspresja transgenu CFTR w drogach oddechowych zarówno na poziomie kwasu nukleinowego, jak i białka na podstawie materiału pobranego w bronchoskopii.

„Dostarczając pełnowymiarowe kopie CFTR bezpośrednio do płuc poprzez nebulizację, KB407 może potencjalnie zająć się podstawowym defektem genetycznym występującym w mukowiscydozie” – powiedział dr med. Steven R. Boas, dyrektor Instytutu Mukowiscydozy i profesor pediatrii w Northwestern University Feinberg School of Medicine. -„Ponieważ ta terapia nie zależy od rodzaju obecnej mutacji CFTR, KB407 może potencjalnie przynieść korzyści wszystkim osobom dotkniętym mukowiscydozą”. FDA oraz Komisja Europejska przyznały KB407 status leku sierocego.

Piśmiennictwo: