W nowym artykule przeglądowym, opublikowanym w czasopiśmie naukowym CNS Drugs omówiono dostępne oraz rozwijane w badaniach klinicznych terapie lekowe oraz genowe w leczeniu ataksji Friedreicha (FA). Jest to choroba o podłożu genetycznym, dziedziczona w sposób autosomalnie recesywny, spowodowana mutacją w pierwszym intronie genu FXN znajdującym się na chromosomie 9.
Gen FXN koduje mitochondrialne białko frataksynę, które bierze udział w metabolizmie żelaza. Jego niedobór powoduje gromadzenie się żelaza w mitochondriach, zaburzenia w aktywności białek żelazo-siarkowych i nasilony stres oksydacyjny. Efektem tego jest postępujące uszkodzenie układu nerwowego oraz mięśnia sercowego. Najczęstszy objaw choroby to ataksja chodu. Do innych częstych zaburzeń należą: postępujące osłabienie kończyn prowadzące do niedowładów, zaburzenia mowy oraz zaburzenia odbierania bodźców czuciowych. Niekiedy może dojść do zaniku nerwu wzrokowego oraz upośledzenia umysłowego. Dodatkowo, u około 90% chorych rozwija się kardiomiopatia, najczęściej przerostowa, rzadziej rozstrzeniowa. FA występuje z częstością 1 na 50 tys. osób.
Autorzy manuskryptu wyjaśnili, że celem opisywanych metod leczenia FA jest zatrzymanie, opóźnienie lub odwrócenie postępu choroby poprzez zmniejszanie stresu oksydacyjnego i poprawę funkcjonowania mitochondriów, modulację szlaków metabolicznych kontrolowanych przez frataksynę oraz zastępowanie lub edycję genów.
Obecnie istnieje 5 związków, które redukują stres oksydacyjny i poprawiają funkcjonowanie mitochondriów. Pierwszym z nich jest omaweloksolon, który został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w lutym 2023 r. pod nazwą handlową Skyclarys®, jako jedyne specyficzne leczenie dla pacjentów z FA powyżej 16. roku życia. Pozostałe leki oceniane w badaniach klinicznych to: watychinon, MIB-626, elamipretyd i resweratrol. Kolejną opcją terapeutyczną są substancje, które modulują szlaki metaboliczne kontrolowane przez frataksynę. Obecnie jest to 5 związków, które są oceniane w badaniach klinicznych: leriglitazon, nomlabofusp, DT-216, fumaran dimetylu i etrawiryna.
Ogromną nadzieję dla pacjentów z FA jest rozwój terapii genowych, które pozwoliłyby na leczenie przyczynowe tego rzadkiego schorzenia. Terapia genowa AAVrh.10hFXN wykorzystuje wektor wirusa AAV w celu dostarczania funkcjonalnej kopii genu frataksyny do komórek mięśnia sercowego, przywracając w ten sposób prawidłową funkcję mitochondriów w sercu. Obecnie prowadzone są dwa badania kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność zastosowania terapii genowej w leczeniu kardiomiopatii związanej z FA. Pierwsze badanie to otwarte badanie fazy 1 z eskalacją dawki, które ocenia bezpieczeństwo i wstępną skuteczność AAVrh.10hFXN u 10 uczestników.
Drugie to otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy 1/2 z eskalacją dawki, dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności zastosowania do trzech dawek AAVrh.10hFXN (LX2006). Do tej pory dawkę LX2006 otrzymało 11 uczestników. Tymczasowe dane uzyskane z badania pokazały obiecującą skuteczność terapii genowej w redukcji przerostu mięśnia sercowego. Wyjściowo 4 pacjentów w badanej grupie miało nieprawidłowy wskaźnik masy lewej komory (left ventricular mass index, LVMI). Po 12 miesiącach mediana redukcji LVMI wyniosła 11,4%, podczas gdy grubość ściany bocznej lewej komory — uznana jako wczesny wskaźnik przerostu komór — zmniejszyła się o 13,6%. Dwóch pacjentów było obserwowanych przez 18 miesięcy, a ich średnia redukcja LVMI poprawiła się o 18,3%. Leczenie LX2006 miało również pozytywny wpływ na poziom kluczowych biomarkerów: poziomy troponiny I spadły średnio o 53,3% u wszystkich uczestników po 12 miesiącach, natomiast poziom frataksyny wzrósł u wszystkich ocenianych pacjentów. Terapia genowa była dobrze tolerowana i nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem.
W podsumowaniu autorzy publikacji podkreślili, że zarówno zatwierdzenie pierwszego specyficznego leczenia w FA, jak i intensywne prace nad rozwojem nowych terapii lekowych i genowych dają pacjentom zmagającym się z tym rzadkim schorzeniem genetycznym nadzieję na poprawę jakości funkcjonowania, a w przyszłości być może całkowite zatrzymanie rozwoju choroby na wczesnym etapie po postawieniu diagnozy.
Na podstawie: