Od czerwca 2020 roku trwa badanie fazy 1 NCT04196413 nad zastosowaniem terapii CAR-T w rozlanym naciekającym glejaku mostu (diffuse infiltrating pontine glioma, DIPG) oraz innych rozlanych glejakach linii pośrodkowej z mutacją H3K27M. Są to rzadkie postacie glejaka występujące głównie u dzieci w wieku 5-10 lat.
DIPG należą do najgorzej rokujących nowotworów ośrodkowego układu nerwowego (OUN), charakteryzują się dużą złośliwością, wysokim stopniem zaawansowania w chwili rozpoznania, a także niekorzystną lokalizacją i naciekającym charakterem nowotworu, które uniemożliwiają jego radykalną resekcję. W marcu br. na łamach czasopisma Nature opublikowano manuskrypt podsumowujący dotychczasowe wyniki badania.
We wcześniejszych badaniach przedklinicznych naukowcy wykazali, że komórki glejaka z mutacją H3K27M charakteryzują się silną ekspresją disialogangliozydu GD2 i udowodnili obiecującą skuteczność przedkliniczną limfocytów T z chimerycznym receptorem antygenowym (chimeric antigen receptor, CAR) skierowanym przeciwko GD2. W opublikowanym w marcu artykule zaprezentowano doświadczenia kliniczne związane z podaniem terapii u pierwszych czterech pacjentów w wieku 5-25 lat włączonych do badania fazy 1 – trzech pacjentów z DIPG oraz jeden z rozlanym glejakiem rdzenia kręgowego z obecnością mutacji H3K27M. Celem badania jest ocena bezpieczeństwa terapii oraz określenie zalecanej dawki 2 fazy. Pacjentom podawano chemioterapię limfodeplecyjną z zastosowaniem cytarabiny i fludarabiny, a następnie komórki T GD2-CAR dożylnie w dawce 1 × 106 na kg masy ciała. Pacjenci, którzy wykazali korzyści kliniczne, kwalifikowali się do kolejnych wlewów komórek T GD2-CAR podawanych do komór mózgowych za pomocą zbiornika Ommaya.
U trzech z czterech pacjentów po dożylnej infuzji komórek T GD2-CAR zaobserwowano zmniejszenie rozmiaru guza w badaniach radiologicznych oraz poprawę kliniczną pod postacią poprawy funkcji motorycznych kończyn, zmniejszenia nudności, zmniejszenia bólu neuropatycznego lub poprawy funkcji zwieraczy. Ponadto dokomorowe podanie drugiej dawki zapewniło dodatkowe korzyści radiologiczne i/lub kliniczne u tych pacjentów. Toksyczność związana z infuzjami była możliwa do opanowania i odwracalna dzięki intensywnej opiece wspomagającej w warunkach szpitalnych. Obserwowano zespół uwalniania cytokin (cytokine release syndrome, CRS) i neurotoksyczność związaną z komórkami efektorowymi układu immunologicznego (immune effector cell-associated neurotoxicity, ICANS), podobne do tych opisanych w innych terapiach limfocytami CAR-T. Wlewy dokomorowe wiązały się z mniejszą toksycznością ogólnoustrojową, taką jak CRS, i korelowały ze zwiększonymi poziomami cytokin prozapalnych i zmniejszoną populacją komórek immunosupresyjnych w płynie mózgowo-rdzeniowym.
Opisana kohorta jest zbyt mała, aby móc wyciągać wnioski dotyczące skuteczności terapii CAR-T w DIPG oraz innych rozlanych glejakach linii pośrodkowej z mutacją H3K27M. Opisane wczesne doświadczenia z limfocytami T GD2-CAR są jednak obiecujące i wyznaczają grunt pod dalszą optymalizację tego podejścia w leczeniu śmiertelnego nowotworu OUN. Badanie kliniczne będzie kontynuowane w celu określenia optymalnej dawkowania oraz oceny skuteczności terapii.