W dniach 10-13 grudnia 2022 roku w Nowym Orleanie w Stanach Zjednoczonych odbyło się 64. Spotkanie Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (American Society of Hematology, ASH). Podczas konferencji badacze z całego świata prezentowali najnowsze wyniki badań z zakresu diagnostyki i leczenia chorób krwi. Nie zabrakło również doniesień dotyczących terapii genowych, zarówno tych zatwierdzonych, jak i pozostających w fazie badań klinicznych.
W streszczeniach termin „terapia genowa” pojawił się aż 759 razy, co pokazuje ogromny rozwój tej dziedziny i liczbę badań, które aktualnie są prowadzone w jej zakresie. Wśród najciekawszych abstraktów znalazły się między innymi dotyczące zatwierdzonej w ubiegłym roku terapii genowej w beta-talasemii czy dająca obiecujące wyniki w badaniach klinicznych terapia genowa w anemii sierpowatokrwinkowej (sickle cell disease, SCD).
Terapia genowa w beta-talasemii poprawia jakość życia
W trakcie konferencji zaprezentowano dwie prace dotyczące terapii genowej betibeglogene autotemcel (beti-cel)w beta-talasemii, które omawiały wyniki badania klinicznego 3 fazy. W tym największym jak dotąd międzynarodowym badaniu dotyczącym terapii genowej w dziedzicznej chorobie krwi ponad 80% ocenianych pacjentów, którzy wcześniej byli zależni od regularnych transfuzji krwi, pozostało bez transfuzji przez trzy lata po otrzymaniu leczenia. Oddzielne badanie oceniające jakość życia w ocenie pacjentów wykazało wyraźną poprawę zdolności pacjentów do pracy, uczęszczania do szkoły i bycia aktywnym fizycznie po otrzymaniu terapii genowej. Wśród pacjentów, którzy uczęszczali do szkoły, absencja spowodowana objawami beta-talasemii zmniejszyła się o około połowę.
Pacjenci kwalifikowani do badania mieli rozpoznaną ciężką postać beta-talasemii – dziedzicznej choroby, w której organizm wytwarza zbyt mało hemoglobiny. Choroba jest spowodowana szeroką gamą mutacji w genie beta-globiny, który odpowiada za kodowanie jednego z białek tworzących hemoglobinę. Pacjenci biorący udział w badaniu otrzymywali własne krwiotwórcze komórki macierzyste, które zostały zmodyfikowane genetycznie przez dodanie jednej lub więcej zdrowych kopii genu beta-globiny.
– Głównym przesłaniem naszego badania jest to, że terapia polegająca na dodaniu zdrowego genu do komórek macierzystych jest ważną, bezpieczną i potencjalnie skuteczną opcją leczenia dla wielu pacjentów z beta-talasemią – powiedział autor badania, prof. Franco Locatelli ze Szpitala Dziecięcego Bambino Gesù Katolickiego Uniwersytetu Najświętszego Serca w Rzymie. – Terapia genowa zaowocowała nie tylko trwałą niezależnością od transfuzji, ale także poprawą jakości życia.
W beta-talasemii niedobór hemoglobiny prowadzi do anemii, której objawami są zmęczenie, osłabienie, duszność oraz zawroty i bóle głowy. Osoby z najcięższą postacią choroby wymagają regularnych transfuzji krwi przez całe życie. Częste transfuzje powodują przeciążenie żelazem i z biegiem czasu, pomimo regularnego stosowania terapii chelatującej, może to spowodować poważne uszkodzenie wielu narządów, prowadząc do powikłań, takich jak niewydolność serca, marskość wątroby, cukrzyca i choroba zwyrodnieniowa stawów. Beta-talasemia, choć stosunkowo rzadka w Stanach Zjednoczonych, jest powszechna w innych częściach świata, w tym we wschodniej części basenu Morza Śródziemnego, na Bliskim Wschodzie, w Afryce i Azji Południowej. Dotyka mężczyzn i kobiety mniej więcej w równym stopniu, a objawy zwykle pojawiają się w wieku dwóch lat.
Do badania włączono 63 pacjentów, których poddano procedurze pobrania krwiotwórczych komórek macierzystych. Komórki każdego pacjenta modyfikowano poprzez wprowadzenie do nich prawidłowych kopii genu beta-globiny. Genetycznie zmodyfikowane komórki zostały ponownie podane pacjentom. Przed infuzją pacjenci otrzymywali chemioterapię w dużych dawkach w celu zniszczenia pozostałych nieprawidłowych komórek macierzystych.
Po ukończeniu dwóch lat obserwacji pacjenci byli kwalifikowani do kolejnego długoterminowego badania, w którym kontynuowano obserwację przez kolejne 13 lat. Obecne badanie przedstawia wyniki z okresu do siedmiu lat (mediana 3,5 roku) od otrzymania terapii.
49 pacjentów uzyskało niezależność od transfuzji, co zdefiniowano w badaniu jako brak konieczności transfuzji krwinek czerwonych przez co najmniej rok przy utrzymaniu poziomu hemoglobiny powyżej 9 g/dl. Wszyscy pozostali niezależni od transfuzji po trzech latach obserwacji. Odsetek ocenianych pacjentów, którzy ukończyli badanie i uniezależnili się od transfuzji, wyniósł 68% w dwóch początkowych badaniach i 89% w dwóch nowszych badaniach, w których zastosowano zoptymalizowane podejście do przygotowania genetycznie zmodyfikowanych komórek.
W oddzielnej analizie jakości życia związanej ze zdrowiem 93,8% pacjentów pracowało lub szukało pracy trzy lata po otrzymaniu terapii genowej, podczas gdy 68,8% robiło to przed terapią genową. Wśród pacjentów, którzy uczęszczali do szkoły, 44,4% zgłosiło absencje z powodu choroby w porównaniu z 83,3%, którzy zgłosili opuszczenie szkoły przed terapią genową. 80 procent pacjentów zgłosiło poprawę aktywności fizycznej trzy lata po terapii genowej.
11 pacjentów (18%) doświadczyło jednego lub więcej zdarzeń niepożądanych, które mogły być związane z leczeniem. Żaden pacjent nie zmarł z powodu leczenia i nie odnotowano nowotworów ani innych poważnych działań niepożądanych.
Terapia betibeglogene autotemcel (beti-cel) została zatwierdzona przez Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) w sierpniu 2022 roku jako pierwsza oparta na komórkach macierzystych terapia genowa do leczenia pacjentów dorosłych i dzieci z beta-talasemią, którzy wymagają regularnych transfuzji krwinek czerwonych.
– Podczas gdy beta-talasemię można wyleczyć poprzez przeszczepienie zdrowych komórek macierzystych od dopasowanego spokrewnionego dawcy, ta opcja leczenia nie jest dostępna dla 75% pacjentów, którzy nie mają takiego dawcy – powiedział dr Locatelli. – Terapia genowa ma potencjalne zastosowanie u znacznie większej liczby pacjentów, ponieważ nie muszą oni mieć zgodnego dawcy – powiedział.
Terapia genowa korzystną opcją dla pacjentów z anemią sierpowatą (SCD)
Naukowcy ze Stanów Zjednoczonych przeprowadzili pierwsze badanie, które odpowiedziało na pytania, czy terapia genowa może być korzystną i potencjalnie opłacalną opcją terapeutyczną dla osób z SCD, pomimo przewidywanego kosztu jednorazowego leczenia wynoszącego ponad 2 miliony dolarów na pacjenta.
– W Stanach Zjednoczonych SCD dotyka głównie Afroamerykanów, którzy historycznie stanowili populację bardzo marginalizowaną, jeśli chodzi o opiekę zdrowotną – powiedział dr med. George Goshua, główny badacz badania i adiunkt medycyny w Yale University School of Medicine. – Nasze badanie pokazuje, że kiedy porównamy koszty terapii genowej i istniejące standardowe leczenie SCD przy użyciu techniki, która uwzględnia historyczne różnice zdrowotne, terapia genowa może być korzystną strategią terapeutyczną dla wszystkich pacjentów z SCD, niezależnie od tego, czy ich choroba jest łagodna, umiarkowana lub ciężka.
SCD jest najczęstszym dziedzicznym zaburzeniem krwinek czerwonych w Stanach Zjednoczonych, dotykającym około 100 000 osób, głównie Afroamerykanów. U osób z SCD czerwone krwinki przybierają kształt półksiężyca lub sierpa. Gdy komórki te przemieszczają się w krwioobiegu, mogą prowadzić do zatkania małych naczyń krwionośnych, odcinając przepływ krwi i powodując intensywny ból. Osoby z SCD cierpią z powodu szeregu powikłań fizycznych, w tym ostrych napadów bólu, uszkodzeń stawów i narządów, udarów i skrócenia średniej długości życia. Dodatkowo populacja ta jest często stygmatyzowana z powodu słabego zrozumienia ograniczających życie skutków choroby wśród pracowników służby zdrowia i społeczeństwa.
W opisywanym badaniu, będącym wynikiem współpracy między Yale University School of Medicine i The Harvard T.H. Chan School of Public Health, po raz pierwszy w dziedzinie hematologii zastosowano technikę znaną jako dystrybucyjna analiza kosztów i efektywności (distributional cost-effectiveness analysis, DCEA), która uwzględnia historyczne różnice w stanie zdrowia poprzez dodanie „wagi równościowej” do obliczenia opłacalności leczenia. Jak wyjaśnił dr Goshua, waga równościowa to „sposób ilościowego określenia, na ile priorytetowo traktujemy równość w opiece zdrowotnej”. Ponieważ nigdy nie badano tego w SCD, on i jego współpracownicy zastosowali szereg wag równościowych, które były stosowane w innych badaniach DCEA w Stanach Zjednoczonych.
Naukowcy uwzględnili wagi równościowe w swojej analizie 10-letnich danych dotyczących rocznych kosztów opieki zdrowotnej dla pacjentów z SCD, którzy mieli prywatne ubezpieczenie zdrowotne i otrzymywali jedną z kilku standardowych terapii, takich jak hydroksymocznik, antybiotyki, transfuzje krwi i transplantacja komórek macierzystych. Określili również inne czynniki, w tym płeć pacjentów i częstotliwość hospitalizacji z powodu ostrego kryzysu bólowego.
Dr Goshua wyjaśnił, że przyjęto kilka założeń: jednorazowa terapia genowa będzie kosztować 2,1 miliona dolarów (na podstawie kosztów terapii genowych innych chorób, które zostały niedawno zatwierdzone przez FDA); terapia genowa byłaby w 100% skuteczna w osiągnięciu remisji choroby; terapia genowa będzie oferowana wszystkim pacjentom z SCD w Stanach Zjednoczonych w wieku co najmniej 12 lat (granica wieku stosowana w dotychczasowych randomizowanych badaniach terapii genowej).
Opierając się na tych założeniach, badacze obliczyli, że terapia genowa doprowadzi do zyskania 25,5 zdyskontowanych lat życia skorygowanych o jakość (quality-adjusted life years, QALY) w porównaniu z 16,0 w przypadku standardowej terapii. QALY to miara obciążenia chorobą, która jest szeroko stosowana do oceny wartości interwencji medycznych – jeden QALY odpowiada jednemu rokowi doskonałego zdrowia. Badacze doszli do wniosku, że terapia genowa „może być korzystną strategią terapeutyczną dla pacjentów z SCD w Stanach Zjednoczonych” przy kosztach wynoszących od 1,4 mln USD do 3,0 mln USD na pacjenta, w zależności od zastosowanej wagi równościowej.
– Ograniczeniem badania jest założenie, że terapia genowa SCD byłaby w 100% skuteczna – powiedział dr Goshua – Nie mamy jeszcze wystarczających długoterminowych danych na temat skuteczności. Jeśli terapia genowa SCD okaże się skuteczna mniej niż w 100% – to znaczy, jeśli niektóre osoby, które przejdą terapię genową, doświadczą nawrotu choroby i będą potrzebować dodatkowego leczenia – maksymalny koszt, przy którym terapia genowa SCD byłaby korzystną strategią terapeutyczną, zmniejszy się.
Źródła:
Research Highlights Cutting-Edge New Treatments for Blood Disorders