Rdzeniowy zanik mięśni (ang. spinal muscular atrophy, SMA) to rzadka, uwarunkowana genetycznie choroba, której istotą jest postępująca degeneracja neuronów ruchowych rdzenia kręgowego. Powoduje to stopniowe osłabienie i zanik mięśni szkieletowych, co w konsekwencji prowadzi do trwałej niepełnosprawności, a w ciężkich przypadkach nawet do śmierci pacjenta. Szacuje się, że SMA występuje u 1 dziecka na 8400 urodzeń. W Polsce żyje około 1000 pacjentów z SMA, a rocznie chorobę tę rozpoznaje się u około 50 osób.
Genetyczne podłoże SMA
Choroba dziedziczy się jako cecha autosomalna recesywna. Jej występowanie jest związane z mutacjami genu SMN1 zlokalizowanego na chromosomie 5q (locus 5q13.2). Gen SMN1 oraz bliźniaczy gen SMN2 są odpowiedzialne za produkcję białka SMN (survival motor neuron protein), niezbędnego do prawidłowego funkcjonowania neuronów ruchowych rdzenia kręgowego. Gen SMN2 ma podobną budowę do SMN1, ale jedynie 10% produkowanego na jego podstawie białka jest w pełni funkcjonalna. W przypadku występowania mutacji SMN1 stężenie białka SMN nie jest wystarczające, by zapobiec obumieraniu neuronów.
Objawy SMA
Objawy choroby mogą wystąpić w każdym wieku. Ze względu na moment zachorowania oraz nasilenie objawów klinicznych wyróżniono 5 postaci choroby. Postać prenatalna (SMA 0) oraz zachorowanie w wieku dorosłym (SMA 4) są ekstremalnie rzadkie i odpowiadają za nie więcej niż 1-2% przypadków. U większości pacjentów objawy ujawniają się przed ukończeniem 2 roku życia (SMA 1 i 2). Niepokojącym objawem obserwowanym na wczesnym etapie choroby jest zahamowanie dotychczasowego rozwoju motorycznego dziecka oraz utrata dotychczasowych zdolności (np. raczkowania czy siadania). Obraz kliniczny związany jest z postępującym symetrycznym osłabieniem mięśni szkieletowych i obejmuje: ograniczenie ruchomości – niemożność samodzielnego siadania, stania, chodzenia; osłabienie mięśni oddechowych, skutkujące podatnością na infekcje; problemy z przełykaniem i trawieniem; przykurcze mięśniowe. Rozwój intelektualny i emocjonalny pacjentów jest normalny. Nieleczony SMA jest chorobą szybko postępującą, prowadzącą do niewydolności oddechowej i porażenia czterokończynowego w postaciach ciężkich lub znacznej niepełnosprawności ruchowej w postaciach przewlekłych.
Terapia genowa w SMA
Do niedawna SMA był chorobą nieuleczalną. W ostatnich latach nastąpił przełom, związany z rejestracją leków o działaniu przyczynowym, zwiększających poziom białka SMN. Warunkiem skuteczności leczenia jest postawienie rozpoznania i rozpoczęcie terapii na odpowiednio wczesnym etapie rozwoju choroby – zanim dojdzie do nieodwracalnego zaniku motoneuronów rdzenia kręgowego.
Pierwszym przełomowym lekiem w terapii SMA był nusinersen – produkt złożony z syntetycznych nukleotydów, modyfikujący gen SNM2. Efektem działania leku jest zwiększenie produkcji funkcjonalnego białka SNM o ok. 40%, co pozwala na zatrzymanie dalszej degradacji neuronów ruchowych. Od 2019 roku leczenie nusinersenem jest bezpłatne dla wszystkich chorych na SMA w ramach programu lekowego Narodowego Funduszu Zdrowia. W 2021 roku na terenie Unii Europejskiej zarejestrowano również risdiplam – doustny preparat, zwiększający poziom białka SMN we wszystkich tkankach organizmu.
Kolejnym milowym krokiem w terapii SMA było zatwierdzenie terapii genowej – onasemnogen abeparwowek (nazwa handlowa: Zolgensma®). Produkt otrzymał rejestrację FDA w 2019 roku, a od maja 2020 roku jest dostępny również na terenie Unii Europejskiej. Substancja czynna leku zawiera funkcjonalną kopie genu SMN1 przenoszoną za pomocą wektorów adenowirusowych serotypu 9 (AAV9). Preparat podaje się jednorazowo we wlewie dożylnym trwającym ok. 1 godziny. Działanie leku jest obserwowane już w ciągu kilkudziesięciu godzin od podania, a stężenie białka SMN może zostać podniesione nawet do poziomów obserwowanych u osób zdrowych.
W głównym badaniu rejestracyjnym CL-303 onasemnogen abeparwowek wykazał spektakularną skuteczność u pacjentów z SMA. Aż 20 z 22 pacjentów (90,9%) żyło i nie wymagało stałej sztucznej wentylacji w wieku 14 miesięcy. W porównaniu z kohortą historyczną z badania PNCR, w wieku 13,6 miesiąca żyło 25% pacjentów. Równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim było samodzielne siedzenie przez co najmniej 30 sekund w wieku 18 miesięcy, osiągnęło 13 z 22 pacjentów (59%). W kohorcie historycznej nikt nie był w stanie samodzielnie siedzieć.
Wśród działań niepożądanych leku Zolgensma najczęściej obserwowane są wymioty i podwyższone stężenie enzymów wątrobowych. Ograniczeniem w podaniu produktu jest również naturalnie nabyta odporność na wirusa AAV9 lub wcześniejsze przyjmowanie terapii genowej opartej na tym typie wektora. Potężnym ograniczeniem jest również cena – aktualnie Zolgensma jest uznawana za najdroższy lek świata z ceną sięgającą 2,1 miliona dolarów amerykańskich. Dotychczas w Polsce lek był podawany wyłącznie komercyjnie. Od września 2022 roku został objęty refundacją dla wszystkich dzieci z rozpoznanym SMA, które nie ukończyły 6 miesiąca życia i nie otrzymywały dotychczas żadnego leczenia. W połączeniu z programem badań przesiewowych pozwoli to na szybką diagnostykę i skuteczne leczenie małych pacjentów.
Bibiografia:
Wiercińska M., Rdzeniowy zanik mięśni (SMA): przyczyny, objawy i leczenie, Medycyna Praktyczna, https://www.mp.pl/pacjent/neurologia/choroby/151571,rdzeniowy-zanik-miesni [dostęp z: 17.02.2022]
Messina S, Sframeli M, Maggi L, D’Amico A, Bruno C, Comi G, Mercuri E. Spinal muscular atrophy: state of the art and new therapeutic strategies. Neurol Sci. 2021 Apr 19. doi: 10.1007/s10072-021-05258-3. Epub ahead of print. PMID: 33871750.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zolgensma [dostęp z 17.02.2022]
Kichula EA, Proud CM, Farrar MA, Kwon JM, Saito K, Desguerre I, McMillan HJ. Expert recommendations and clinical considerations in the use of onasemnogene abeparvovec gene therapy for spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2021 Oct;64(4):413-427. doi: 10.1002/mus.27363. Epub 2021 Jul 20. PMID: 34196026; PMCID: PMC8518380.