Mechanizm choroby polega na tworzeniu się nowych, nieprawidłowych naczyń krwionośnych pod siatkówką, które mogą pękać i powodować krwotoki lub obrzęki. Objawia się znacznym zaciemnieniem lub utratą centralnego pola widzenia oraz falowaniem i krzywieniem się linii prostych. Tradycyjne metody leczenia obejmują częste zastrzyki leków, będących inhibitorami czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor, VEGF), co może być uciążliwe dla pacjentów i systemu opieki zdrowotnej. Terapia genowa oferuje obiecującą alternatywę, potencjalnie zapewniając długotrwałe efekty po jednym podaniu. Wśród kandydatów na terapię genową znajdują się produkty opracowywane przez firmy REGENXBIO, 4D Molecular Therapeutics (4DMT) i Adverum Biotechnologies.
ABBV-RGX-314 firmy REGENXBIO
Terapia genowa ABBV-RGX-314 wykorzystuje wektor wirusowy zawiązany z adenowirusami (AAV8) do dostarczania genu kodującego fragment przeciwciała monoklonalnego, który neutralizuje aktywność VEGF. Terapia ma na celu zapewnienie trwałego tłumienia VEGF-A, zmniejszając i potencjalnie eliminując potrzebę częstych zastrzyków.
Niedawne badanie fazy 1/2a ABBV-RGX-314 (NCT03066258) wykazało obiecujące wyniki. Terapia była dobrze tolerowana, a większość pacjentów nie wymagała dodatkowych zastrzyków anty-VEGF do 2 lat. Pierwotne wyniki wskazywały na stabilizację lub poprawę ostrości wzroku, a także zmniejszenie centralnej grubości siatkówki u uczestników.
Co godne uwagi, obserwowane działania niepożądane były minimalne, bez obecności istotnych odpowiedzi immunologicznych. Zadowalające wyniki badania pozwoliły na dalsze prowadzenie kluczowych badań ATMOSPHERE (faza 2/3; NCT04704921) i ASCENT (faza 3; NCT05407636), które będą docelowo obejmować 1200 pacjentów na całym świecie.
Firma REGENXBIO ocenia również ABBV-RGX-314 w podaniu do naczyniówki w badaniu fazy 2 AAVIATE (NCT04514653). Ta metoda może stanowić mniej inwazyjną alternatywę dla wstrzyknięcia podsiatkówkowego, potencjalnie czyniąc leczenie bardziej dostępnym.
4D-150 firmy 4DMT
4DMT opracowuje 4D-150 terapię genową w leczeniu nAMD, podawaną do ciała szklistego. 4D-150 wykorzystuje ewolucyjny wektor retinotopowy AAV, który dostarcza dwa transgeny: pierwszy kodujący aflibercept – rekombinowane białko, które hamuje VEGF-A, VEGF-B i czynnik wzrostu łożyska oraz drugi, kodujący sekwencję mikroRNA, która hamuje wewnątrzkomórkową ekspresję VEGF-C.
Wyniki tymczasowe z badania klinicznego fazy 1/2 PRISM (NCT05197270) wykazały, że 4D-150 było dobrze tolerowane i skutkowało trwałą aktywnością kliniczną u pacjentów z nAMD. Ocena wyników 24 tygodnie po doszklistkowym podaniu 4D-150 osobom z ciężką aktywnością choroby wykazała stabilizację ostrości wzroku, utrzymującą się redukcję grubości centralnego podpola (central subfield thickness, CST) i stabilizację wahań CST w porównaniu z afliberceptem podawanym co 2 miesiące.
Ponadto, średnia roczna liczba wstrzyknięć leków przeciw-VEGF została zmniejszona o 89% w porównaniu z poprzednimi 12 miesiącami. Nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane związane z 4D-150 ani klinicznie istotne lub nawracające zapalenie śródgałkowe.
Ixoberogene soroparvovec firmy Adverum
Adverum Biotechnologies rozwija terapię ixoberogene soroparvovec (Ixo-vec, dawniej ADVM-022), mającą na celu zapewnienie długotrwałej ekspresji białka anty-VEGF. Ixo-vec wykorzystuje wektor AAV.7m8 do dostarczania genu kodującego aflibercept.
W badaniu fazy 1 OPTIC (NCT03748784) ixo-vec wykazał korzystny profil bezpieczeństwa i znaczną skuteczność. Pacjenci leczeni ixo-vec potrzebowali mniej dodatkowych iniakcji anty-VEGF, a wielu z nich osiągnęło trwałą poprawę widzenia i grubości siatkówki w dłuższych okresach obserwacji. Sugeruje to, że ixo-vec może znacznie zmniejszyć obciążenie leczeniem u pacjentów z nAMD. Niskie dawki ixo-vec w połączeniu z ulepszonymi schematami profilaktyki kortykosteroidowej są oceniane w badaniu fazy 2 LUNA (NCT05536973), mającym na celu wybór najlepszej dawki i profilaktyki do dalszych badań.
Wnioski
Terapia genowa nAMD stanowi znaczący postęp w leczeniu tej wyniszczającej choroby. RGX-314 firmy REGENXBIO, 4DMT 4D-150 i ixo-vec firmy Adverum wykorzystują innowacyjne podejście w celu zmniejszenia obciążenia leczeniem i poprawy wyników leczenia pacjentów. Oprócz opisanych badań, prowadzone są liczne badania 1 fazy, między innymi: BD311 (NCT05099094) firmy Shanghai BDgene Co, Ltd; EXG102-031 (NCT05903794) firmy Exegenesis Bio; HG202 (NCT06031727) firmy HuidaGene Therapeutics Co, Ltd; i KH631 (NCT05672121) od Chengdu Origen Biotechnology Co, Ltd.5
Dalsze badania i próby kliniczne będą miały kluczowe znaczenie dla określenia długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa, potencjalnie zmieniając standard opieki nad pacjentami z nAMD. Terapia genowa niesie potencjał poprawy jakości życia osób dotkniętych tą chorobą poprzez zmniejszenie potrzeby częstych iniekscji i zapewnienie trwałych korzyści. W miarę postępu tych terapii w badaniach klinicznych, przynoszą one nadzieję na przyszłość, w której utratę wzroku z powodu nAMD można będzie skuteczniej kontrolować i potencjalnie jej zapobiegać.
Na podstawie:
- europe.ophthalmologytimes.com,
- Campochiaro P, Avery R, Brown DM, et al. Gene therapy for neovascular age-related macular degeneration by subretinal delivery of RGX-314: a phase 1/2a dose-escalation study. Lancet. 2024;403(10436):1563-1573,
- Khanani AM, Hu A, Eichenbaum DA, et al. Interim results from the PRISM randomized phase 2 dose expansion trial evaluating 4D-150 in high anti-VEGF need individuals with neovascular (wet) age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024;65(7):4356,
- Khanani AM, Hu A, Eichenbaum DA, et al. Interim results from the PRISM randomized phase 2 dose expansion trial evaluating 4D-150 in high anti-VEGF need individuals with neovascular (wet) age-related macular degeneration. Poster presented at: Association for Research in Vision and Ophthalmology Annual Meeting 2024; May 8, 2024; Seattle, WA. Poster A0075,
- Khanani AM, Boyer DS, Wykoff CC, et al. Safety and efficacy of ixoberogene soroparvovec in neovascular age-related macular degeneration in the United States (OPTIC): a prospective, two-year, multicentre phase 1 study. EClinicalMedicine. 2023;67:102394,
- Finocchio L, Zeppieri M, Gabai A, et al, Recent developments in gene therapy for neovascular age-related macular degeneration: a review. Biomedicines. 2023;11(12):3221.