Hemofilie to wrodzone skazy krwotoczne spowodowane uwarunkowanym genetycznie zmniejszeniem aktywności czynników krzepnięcia. Częstsza postać choroby, czyli hemofilia A, wynika z niedoboru czynnika VIII, natomiast hemofilia B zwana również chorobą Christmasa, jest spowodowana zmniejszeniem aktywności czynnika IX. Choroba wynika z mutacji genu zlokalizowanego na chromosomie X, odpowiadającego za syntezę danego czynnika krzepnięcia. Ze względu na lokalizację genu na chromosomie płci, choroba ta występuje głównie u mężczyzn, kobiety natomiast są nosicielkami i chorują rzadko. Mutacja może powodować syntezę nieprawidłowego białka, zmniejszenie syntezy czynnika lub jego całkowity brak. Aktywność czynnika krzepnięcia w surowicy chorego warunkuje nasilenie objawów klinicznych choroby – z tego względu wyróżniamy hemofilię łagodną, umiarkowaną lub ciężką.
Objawy hemofilii
Objawy hemofilii zwykle ujawniają się już we wczesnym dzieciństwie. Charakterystyczne są uporczywe, przedłużające się krwawienia po urazach, z ran pooperacyjnych czy po usunięciu zębów. W ciężkiej postaci hemofilii krwawienia występują samoistnie, pod postacią krwotoków do stawów, mięśni, krwawienia do przewodu pokarmowego czy krwawień wewnątrzczaszkowych. Ta postać hemofilii nieleczona może prowadzić do poważnych powikłań pod postacią destrukcji stawów, upośledzenia ich funkcji, a w skrajnych przypadkach do zagrożenia życia pacjenta, zwłaszcza w przypadku krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. W hemofilii umiarkowanej oraz łagodnej krwawienia samoistne występują rzadko, konieczne jest jednak prowadzenie oszczędzającego trybu życia, unikanie urazów oraz stosowanie odpowiedniej profilaktyki okołozabiegowej.
Leczenie hemofilii
Standardem w leczeniu hemofilii jest dożylne podawanie osoczopochodnego lub rekombinowanego koncentratu czynnika VIII (w przypadku hemofilii A) lub IX (w hemofilii B). W zależności od aktywności czynnika krzepnięcia w surowicy chorego wlewy podawane są regularnie w leczeniu długoterminowym lub profilaktycznie przed planowaną aktywnością o zwiększonym ryzyku krwawienia. U pacjentów z hemofilią A niepowikłaną inhibitorem możliwe jest stosowanie czynnika krzepnięcia o wydłużonym okresie półtrwania. Od 2017 roku dla pacjentów z hemofilią A dostępne jest również bispecyficzne przeciwciało – emicizumab – skierowane przeciwko czynnikowi IXa i czynnikowi X. Powoduje ono łączenie aktywnego czynnika IX z czynnikiem X – białek koniecznych do aktywacji naturalnej kaskady krzepnięcia – i przywraca prawidłowy proces krzepnięcia krwi. Lek ten może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych w odstępach od 1 do 4 tygodni.
Terapia genowa
Aktualnie prowadzonych jest kilkadziesiąt badań klinicznych dotyczących rozwoju terapii genowej w hemofilii A oraz B. W styczniu 2021 roku firma BioMarin Pharmaceutical Inc. ogłosiła pozytywne wyniki badania klinicznego 3 fazy GENER8-1, które oceniało produkt valoctocogene roxaparvovec (BMN270) – eksperymentalną terapię genową stosowaną w leczeniu osób dorosłych z ciężką postacią hemofilii A. Valoctocogene roxaparvovec wykorzystuje wektor adenowirusowy (AAV5), kodujący ludzki czynnik VIII wraz z promotorem specyficznym dla ludzkiej wątroby, który pobudza translację czynnika VIII w komórkach śródbłonka i zatokach wątroby. Badanie oceniało 134 pacjentów z hemofilią A, którzy otrzymali pojedynczą dawkę terapii i przeszli co najmniej rok obserwacji. Zgromadzone dane wykazały, że badana terapia genowa zmniejszyła roczny wskaźnik krwawienia o 84% w porównaniu z grupą wcześniejszych uczestników nieinterwencyjnego wyjściowego badania obserwacyjnego. Pod koniec pierwszego roku po infuzji średni poziom ekspresji endogennego czynnika VIII u uczestników wynosił 42,9 j.m./dl. Według dostępnych danych firma BioMarin jest obecnie w trakcie zbierania dowodów kontrolnych dotyczących dwuletniej skuteczności i bezpieczeństwa terapii u wszystkich uczestników badania zgodnie z zaleceniami FDA. W przypadku potwierdzenia dotychczasowych wyników badania, prawdopodobne jest, że w bieżącym roku kalendarzowym firma zgłosi do organów regulacyjnych wniosek o zatwierdzenie terapii.
Bibliografia:
1.Batty P, Lillicrap D. Hemophilia Gene Therapy: Approaching the First Licensed Product. Hemasphere. 2021 Feb 10;5(3):e540. doi: 10.1097/HS9.0000000000000540. PMID: 33604517; PMCID: PMC7886458.
2.Windyga J., Hemofilia A i hemofilia B, Interna Szczeklika 2019/20, Medycyna praktyczna, Kraków 2019, s. 1064-66.
3.Arruda VR, Weber J, Samelson-Jones BJ. Gene Therapy for Inherited Bleeding Disorders. Semin Thromb Hemost. 2021 Mar;47(2):161-173. doi: 10.1055/s-0041-1722862. Epub 2021 Feb 26. PMID: 33636747; PMCID: PMC8132987.
4.https://investors.biomarin.com/2021-01-10-BioMarin-Announces-Positive-Phase-3-Gene-Therapy-Trial-Results-in-Adults-with-Severe-Hemophilia-A-Study-Met-All-Primary-and-Secondary-Efficacy-Endpoints-in-One-Year-Data-Set [dostęp z: 21.02.2022]