W czerwcu br. na łamach czasopisma Nature Medicine opublikowano artykuł prezentujący przypadek pierwszego pacjenta z dziedziczną paraplegią spastyczną typu 50 (SPG50), który otrzymał terapię genową w ramach badania klinicznego 1. fazy.
SPG50 to niezwykle rzadka choroba genetyczna, którą rozpoznano u mniej niż 100 osób na świecie. Jest ona spowodowana przez mutację w genie AP4M1, kodującym jedno z czterech białek wchodzących w skład kompleksu białek adaptorowych 4 (AP-4). AP-4 pomaga kierować określone białka do różnych miejsc w komórkach i odgrywa kluczową rolę w rozwoju i funkcjonowaniu układu nerwowego. Choroba ma charakter postępujący, wiąże się z utratą zdolności motorycznych w wyniku pogłębiającej się spastyczności. Początek objawów SPG50 przypada zwykle na okres niemowlęcy i obejmuje postępujące małogłowie oraz globalne opóźnienie rozwoju. Pacjenci z zaawansowaną postacią choroby mają znaczne ograniczenia motoryczne obejmujące trudności z poruszaniem się, zazwyczaj nie rozwijają umiejętności komunikacji werbalnej oraz wykazują poważne zaburzenia funkcji poznawczych.
Naukowcy podkreślili, że SPG50 jest idealną chorobą-kandydatem do terapii genowej. Sekwencja kodująca uszkodzony gen jest mała (1359 par zasad) i może być transportowana przy użyciu wektora związanego z adenowirusem (AAV). Mutacja będąca bezpośrednią przyczyną choroby powoduje utratę ekspresji/funkcji białka, a zatem dostarczenie prawidłowego genu i jego ponowna ekspresja powinna zniwelować objawy choroby. Dodatkowo charakter kompleksu AP-4, który jest obligatoryjnym heterotetramerem, może chronić przed toksycznością związaną z nadekspresją genu. Istnieje także stosunkowo długie okno terapeutyczne, ponieważ choroba postępuje latami. Niemniej jednak rzadkie występowanie tego zaburzenia wyklucza typowe ścieżki opracowywania leków.
Pacjentem w badaniu klinicznym był 4-letni chłopiec, u którego w wieku 18 miesięcy na podstawie sekwencjonowania całego egzomu zdiagnozowano SPG50. Autorzy opisali, że na poziomie wyjściowym poprzedzającym dawkowanie potrafił czołgać się na dystansie 1,5 metra, podciągnąć się, aby na chwilę stanąć przy stole i przejść kilka kroków z pomocą drugiej osoby. Występowały u niego problemy z komunikacją, zarówno werbalną, jak i niewerbalną, miał chwyt szczypcowy, potrafił jeść rękami, układać 2 klocki i bazgrać. W badaniu przedmiotowym tego pacjenta największym zaburzeniem była rozsiana spastyczność bardziej nasilona w kończynach górnych i wygórowane odruchy.
Pacjent otrzymał terapię genową w dawce 1×1015 vg podanej w iniekcji dokanałowej. Podanie terapii poprzedzono zastosowaniem intensywnego protokołu immunosupresyjnego (prednizolon, syrolimus i takrolimus). Jego celem było zmniejszenie odpowiedzi immunologicznej przeciwko białku AP4M1, które dotychczas nie było produkowane przez organizm pacjenta. Dwanaście miesięcy po podaniu terapii genowej terapia była dobrze tolerowana i u chłopca nie wystąpiły żadne poważne działania niepożądane. Wśród zaobserwowanych skutków ubocznych pojawiła się neutropenia, która ustąpiła samoistnie w ciągu tygodnia oraz stan zapalny w jamie brzusznej, który ostatecznie został przypisany zarówno zapaleniu żołądka i jelit wywołanemu przez Clostridioides difficile, jak i działaniom niepożądanym takrolimusu.
W ciągu 12 miesięcy od podania leczenia zaobserwowano stabilizację choroby u pacjenta. Po leczeniu chłopiec mógł stać z piętami na ziemi, co wcześniej było niemożliwe. Tolerował także dłuższe okresy przebywania w pozycji stojącej i chodzenia z urządzeniem wspomagającym. Poprawiły się niektóre umiejętności rozwojowe i motoryczne, natomiast odnotowano umiarkowany spadek zachowań adaptacyjnych wg Vineland Adaptive Behavior Scale. Nie zaobserwowano subiektywnego postępu choroby ani utraty umiejętności w ocenie rodziców pacjenta.
Badanie zostało sfinansowane dzięki wsparciu fundacji CureSPG50 – założonej przez rodzinę pacjenta wkrótce po zdiagnozowaniu dziecka, specjalnie w celu opracowania terapii genowej. Całkowity koszt projektu badań przedklinicznych wyniósł 3 500 000 dolarów kanadyjskich. Autorzy zauważyli, że konieczna jest dłuższa obserwacja, aby potwierdzić bezpieczeństwo terapii i w dalszym ciągu dostarczać informacji na temat jej skuteczności. Podkreślili również, że ich praca stanowi przykład rosnącego potencjału w opracowaniu terapii specyficznych dla mutacji genetycznych w przypadku wielu rzadkich chorób.
Zobacz całą publikację: Dowling JJ, Pirovolakis T, Devakandan K, et al. AAV gene therapy for hereditary spastic paraplegia type 50: a phase 1 trial in a single patient. Nat Med. Published online June 28, 2024.