Pacjenci z dystrofią mięśniową Duchenne’a (Duchenne muscular dystrophy, DMD), leczeni z użyciem terapii genowej, wykazują trwałe utrzymanie funkcji motorycznych po 4 latach w porównaniu z nieleczonymi pacjentami, u których wykazano znaczne pogorszenie w tym samym okresie. Dane pochodzące z nowego badania oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo jedynej jak dotąd terapii genowej w tej chorobie zatwierdzonej w Stanach Zjednoczonych zaprezentowano podczas dorocznego spotkania Amerykańskiego Stowarzyszenia Elektrodiagnostyki Neuromięśniowej (American Association of Neuromuscular Electrodiagnostic Medicine, AANEM) w 2023 r.
„Oceny funkcjonalne wykazały długoterminową, trwałą i istotną klinicznie stabilizację funkcji motorycznych w wieku, w którym na podstawie historii naturalnej można spodziewać się ich pogorszenia” – zauważają badacze w swoim streszczeniu. – „Co więcej, leczenie znane jako delandistrogen mokseparwowek-rokl (SRP-9001) było dobrze tolerowane 4 lata po podaniu.”
Uważana za jedną z najcięższych postaci dystrofii mięśniowej, DMD powoduje postępujący zanik mięśni wynikający z genetycznej przyczyny braku dystrofiny w komórkach mięśniowych. Dystrofina, często nazywana molekularnym „amortyzatorem wstrząsów”, stabilizuje sarkolemę podczas skurczów mięśni, zapobiegając ich zwyrodnieniu.
SRP-9001, jednodawkowa rekombinowana terapia genowa podawana w postaci wlewu dożylnego, została zaprojektowana, aby dostarczać skróconą formę dystrofiny w celu kompensacji deficytu. Jest ona oparta na wektorze adenowirusowym (adeno-associated virus, AAV). W lipcu 2023 r. terapia genowa została w trybie przyspieszonym zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia ambulatoryjnych pacjentów pediatrycznych w wieku 4–5 lat z DMD z potwierdzoną mutacją w genie dystrofiny. Preparat podaje się w dawce 133 bilionów genomów wektorów na kilogram masy ciała, a jego wlew trwa 1-2 godziny.
W badaniu 101, jednym z kilku oceniających nową terapię, zespół badawczy kierowany przez profesora Jerry’ego Mendella, specjalistę pediatrii i neurologii z Nationwide Children’s Hospital oraz Ohio State University, ocenił dane dotyczące czterech ambulatoryjnych pacjentów płci męskiej w wieku 4-8 lat, którzy otrzymali pojedynczy wlew dożylny leku. Wszyscy pacjenci otrzymywali także prednizon w dawce 1 mg/kg mc., 1 dzień przed infuzją i przez 30 dni po infuzji.
Po 4 latach od leczenia nie wystąpiły żadne nowe zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa. Wszystkie zdarzenia niepożądane związane z wlewem wystąpiły głównie w ciągu pierwszych 70 dni po podaniu preparatu i ustąpiły bez pozostawienia trwałych następstw. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych terapii genowej należały wymioty, nudności, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, gorączka i trombocytopenia. Wszystkie te objawy wystąpiły w ciągu 90 dni od wlewu i były możliwe do opanowania. Nie zaobserwowano żadnych poważnych nieprawidłowości w panelach hematologicznych ani biochemicznych. u trzech pacjentów stwierdzono podwyższony poziom transpeptydazy gamma-glutamylowej w ciągu pierwszych 3 miesięcy po leczeniu, jednak powikłanie to ustąpiło po doustnym leczeniu steroidami.
W badaniu zaobserwowano znaczną poprawę funkcjonowania pacjentów. Średnia poprawa wyniku w skali North Star Ambulatory Assessment (NSAA) w porównaniu z wartością wyjściową wyniosła 7,0
punktów (zakres od 4 do 11). NSAA to 17-punktowa skala oceny stosowana do pomiaru funkcjonalnych zdolności motorycznych u chodzących dzieci z DMD. Dalsze analizy wykazały, że w porównaniu z zewnętrzną kohortą kontrolną, składającą się z 21 pacjentów z DMD, którzy nie otrzymali terapii, u pacjentów otrzymujących SRP-9001 wystąpiła statystycznie istotna różnica wynosząca 9,4 punktu w średniej zmianie w skali NSAA w ciągu 4 lat (P=0,0125). Podobne tendencje zaobserwowano w zakresie poprawy kluczowych pomiarów czasu wstania, wchodzenia po 4 schodach oraz testów funkcjonalnych chodu/biegu na dystansie 10 i 100 metrów.
Obecna 4-letnia aktualizacja uzupełnia dotychczasowe wyniki badań klinicznych, obejmujące dane ponad 80 pacjentów leczonych do tej pory, z korzystnymi wynikami i spójnymi profilami bezpieczeństwa zgłoszonymi w różnych punktach czasowych. Dalsze zatwierdzenie terapii przez FDA będzie uzależnione od weryfikacji korzyści klinicznej w badaniach potwierdzających, w tym badaniu EMBARK.
Omawiając badania na spotkaniu AANEM, prof. Craig McDonald, kierownik badań CINRG Duchenne Natural History Study na Uniwersytecie Kalifornijskim, zauważył, że najlepsze wyniki z trwającego badania fazy 3 EMBARK wykazały korzyści funkcjonalne z zastosowania SRP-9001 nie tylko u dzieci w wieku od 4 do 5 lat, ale także w starszych grupach wiekowych.
„Naprawdę uderzający i, moim zdaniem, najbardziej imponujący jest fakt, że kiedy obserwujesz tych pacjentów przez 3 lub 4 lata, widzisz, że następuje wzrost funkcji, po którym uzyskujemy długoterminową stabilność, podczas gdy kohorta kontroli zewnętrznej, jak można się spodziewać, wykazuje znaczny spadek swoich całkiem niezłych wyników wyjściowych [w skali NSAA]” – stwierdził w swojej prezentacji. -„Kiedy porównamy leczonego pacjenta z jego własną przewidywaną trajektorią choroby, […] wykazuje naprawdę imponującą stabilizację funkcji w stosunku do przewidywanego przebiegu.”
Zastrzeżeniem, które łączy SRP-9001 z innymi terapiami genowymi, jest kwestia kosztów – zgłaszanych w przedziale 2–3 milionów dolarów W kontekście dysproporcji rasowych i społeczno-ekonomicznych w dostępie do diagnostyki i opieki w przypadku DMD, Emma Ciafaloni, profesor neurologii i pediatrii w Centrum Medycznym Uniwersytetu Rochester w stanie Nowy Jork, podkreśliła potrzebę rozważenia kwestii zatwierdzenia i dostępu do terapii genowych oraz sposobów optymalizacji dostępu do nowych metod leczenia.
„Musimy rozważyć, jaki jest koszt, w jaki sposób terapia będzie dostępna i czy istnieje model zrównoważony” – powiedział Ciafaloni, która nie jest powiązana z prezentowanym badaniem. – „Konieczna będzie gotowość instytucjonalna i wsparcie dla wyspecjalizowanych multidyscyplinarnych klinik zajmujących się terapią genową”. Zauważyła również, że „musimy rozważyć, w jaki sposób możemy poprawić działania w szerszej perspektywie, ponieważ nie jest to problem dostawcy ani producenta – to problem społeczeństwa”.
Na podstawie: Nancy A. Melville, Duchenne Muscular Dystrophy Gene Therapy Safe, Effective at 4 Years, AANEM 2023, November 06, 2023