Adrenoleukodystrofia (ALD) to uwarunkowana recesywnie choroba genetyczna o typie dziedziczenia sprzężonym z chromosomem X. Za objawy choroby odpowiada mutacja w genie ABCD1 zlokalizowana w locus Xq28. Prawidłowym produktem tego genu jest białko ALDP (adrenoleukodystrophy protein), należące do transporterów zakotwiczonych w błonie peroksysomów, które przenosi bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (very long fatty acids, VLFA) do wnętrza peroksysomów, co stanowi niezbędny etap β-oksydacji. Mutacja prowadzi do powstania nieprawidłowego białka, które nie spełnia swojej funkcji, a konsekwencją tego jest gromadzenie estrów VLFA w cytoplazmie komórek organizmu. Pozostałe procesy metaboliczne zachodzące w peroksysomach nie zostają upośledzone.
ALD jest chorobą rzadką – częstość występowania szacuje się na około 1:16 800 żywych urodzeń. Ze względu na mechanizm dziedziczenia choroba występuje prawie wyłącznie u mężczyzn.
Objawy ALD
ALD może ujawnić się w różnym wieku, od wczesnego dzieciństwa do okresu dorosłości. W zależności od lokalizacji zmian choroba może wywoływać różnorakie objawy – największe nagromadzenie estrów VLFA stwierdza się w istocie białej ośrodkowego układu nerwowego, korze nadnerczy, a także gonadach męskich. Niejednorodny przebieg kliniczny często opóźnia postawienie prawidłowego rozpoznania.
Do najczęstszych postaci choroby należy postać mózgowa dziecięca, która powoduje symetryczną demielinizację istoty białej półkul mózgowych. W tej postaci dominują objawy neurologiczne, takie jak zaburzenia funkcji poznawczych, zmiany w zachowaniu, upośledzenie wzroku i słuchu, bóle głowy, zaburzenia równowagi i koordynacji ruchu, napady drgawkowe czy porażenie ruchowe kończyn. Zazwyczaj choroba szybko postępuje i w ciągu kilku lat prowadzi do całkowitej niepełnosprawności, a następnie zgonu pacjenta. Jeżeli zmiany demielinizacyjne obejmują rdzeń kręgowy mamy do czynienia z adrenomieloneuropatią. Ta postać dotyka głównie dorosłych pacjentów i charakteryzuje się wieloletnim, postępującym przebiegiem z objawami bólowymi, narastającym niedowładem kończyn dolnych i objawami wegetatywnymi. U większości chorych objawom neurologicznym towarzyszą również zaburzenia endokrynologiczne, związane z niewydolnością kory nadnerczy czy zajęciem gonad. ALD może przebiegać również jako izolowana niewydolność kory nadnerczy lub, sporadycznie, izolowany hipogonadyzm. Niekiedy może występować postać bezobjawowa lub skąpoobjawowa, wykrywana głównie podczas badań przesiewowych członków rodziny pacjenta. Istotnym problemem klinicznym jest nieprzewidywalny przebieg choroby – intensywność objawów nie jest skorelowana ze stężeniem VLFA w organizmie, nie ma też zależności pomiędzy typem mutacji a postacią choroby.
Terapia genowa w ALD
Przez dziesięciolecia skuteczne leczenie przyczynowe ALD nie było możliwe. Pierwszą metodą o udowodnionej skuteczności w spowolnieniu rozwoju choroby była dieta eliminacyjna połączona ze spożywaniem oleju Lorenza, będącego mieszaniną trójoleinianu glicerolu oraz trójerukanu glicerolu w stosunku 4:1.
Skuteczną opcją terapeutyczną jest allogeniczna transplantacja komórek macierzystych układu krwiotwórczego, która pozwala na dostarczenie do organizmu pacjenta komórek macierzystych z prawidłową ekspresją genu ABCD1. Procedura ta posiada wiele ograniczeń: koniecznym warunkiem jest znalezienie dawcy zgodnego w układzie HLA, istnieje duże ryzyko powikłań okołoprzeszczepowych, włącznie ze zgonem pacjenta, ponadto przeszczepienie szpiku nie gwarantuje wyzdrowienia w zaawansowanych postaciach choroby.
Przełomem w leczeniu ALD jest zatwierdzona w lipcu 2021 roku terapia genowa elivaldogene autotemcel (nazwa handolowa – SKYSONA™). Produkt został zatwierdzony w leczeniu dzieci w wieku poniżej 18 lat z wczesną adrenoleukodystrofią mózgową, którzy nie posiadają dawcy komórek macierzystych zgodnego w układzie HLA. Lek wytwarzany jest z komórek CD34+ krwi lub szpiku kostnego pacjenta, do których przy pomocy wektora wirusowego (lentiwirus) wprowadzany jest gen pozwalający na wytwarzanie prawidłowego białka ALDP. Następnie preparat jest podawany w postaci pojedynczej infuzji dożylnej w dawce zależnej od masy ciała pacjenta. Przed podaniem leku konieczne jest kondycjonowanie mieloablacyjne. Zastosowanie terapii genowej wykazuje znacznie korzystniejszy profil bezpieczeństwa niż przeszczepienie szpiku kostnego, a najczęstszym powikłaniem procedury jest pancytopenia.
Skuteczność i bezpieczeństwo terapii było oceniane w badaniu fazy 2/3 ALD-102, które objęło 30 pacjentów w wieku od 4 do 14 roku życia z wczesną postacią mózgową ALD. Po 24-miesiącach obserwacji u 90% uczestników badania osiągnięto punkt końcowy, pod postacią przeżycia bez istotnej dysfunkcji, takich jak utrata zdolności mowy, utrata zdolności do samodzielnego jedzenia, uzależnienie od wózka inwalidzkiego, ślepota lub nietrzymanie moczu. Dla porównania w historycznym badaniu obserwacyjnym w grupie pacjentów nieleczonych odsetek ten wynosił zaledwie 29% pacjentów. Nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych, takich jak choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, odrzucenie przeszczepu czy śmiertelność okołoprzeszczepowa. Wśród częstych efektów ubocznych pojawiły się wirusowe zapalenie pęcherza moczowego, pancytopenia i wymioty. Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli badanie ALD-102, podlegają dalszej ocenie długoterminowej skuteczności leczenia w ramach badania LFT-304. Ponadto wciąż trwa badanie 3 fazy ALD-104, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo terapii elivaldogene autotemcel w grupie 35 pacjentów z mózgową postacią ALD poniżej 17 roku życia.
Bibliografia:
Turk BR, Theda C, Fatemi A, Moser AB. X-linked adrenoleukodystrophy: Pathology, pathophysiology, diagnostic testing, newborn screening and therapies. Int J Dev Neurosci. 2020 Feb;80(1):52-72. doi: 10.1002/jdn.10003. Epub 2020 Jan 26. PMID: 31909500; PMCID: PMC7041623.
Morski J., Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X. Objawy, diagnostyka i leczenie oraz opis przypadku, Neurologia dziecięca, Vol. 21/2012, nr 43, s. 47-54.
Keam, S.J. Elivaldogene Autotemcel: First Approval. Mol Diagn Ther 25, 803–809 (2021). https://doi.org/10.1007/s40291-021-00555-1
https://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-receives-ec-approval-skysonatm-elivaldogene [dostęp z: 07.03.2022]
https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/skysona-epar-medicine-overview_pl.pdf [dostęp z: 07.03.2022]