W dniu 31.08 br. na łamach prestiżowego czasopisma „The New England Journal of Medicine” ukazała się praca podsumowująca wyniki badania klinicznego fazy I/II (NTC03466463) oceniające bezpieczeństwo i skuteczność pojedynczego wlewu dożylnego wektora adenowirusowego serotypu 8, dostarczającego do wątroby kopię genu UGT1A1, u pacjentów z zespołem Criglera-Najjara leczonych fototerapią. Wstępne wyniki badania sugerują, że terapia genowa może być alternatywnym sposobem walki z tą chorobą.
Zespół Criglera-Najjara charakteryzuje brak enzymu glukuronozylotransferazy urydyno-difosfoglukuronianu 1A1 (UGT1A1), który bierze udział w usuwaniu bilirubiny, czyli toksycznego barwnika żółciowego z organizmu. Konsekwencją niedoboru jest kumulowanie bilirubiny, co prowadzi do ciężkiej hiperbilirubinemii, która może powodować nieodwracalne uszkodzenia neurologiczne oraz śmierć. Długotrwała (nawet 12-godzinna), codzienna fototerapia u pacjentów z zespołem Criglera-Najjara częściowo obniża poziom bilirubiny i kontroluje żółtaczkę, ale jedynym lekarstwem jest przeszczep wątroby.
W badaniu wzięło udział pięciu pacjentów, którzy otrzymali pojedynczy wlew konstruktu genowego (GNT0003): dwóch otrzymało mniejszą dawkę (2×1012 genomów wektora (vg) na kilogram masy ciała), a trzech otrzymało większą (5×1012 vg na kilogram masy ciała). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były pomiary bezpieczeństwa i skuteczności; skuteczność zdefiniowano jako poziom bilirubiny w surowicy wynoszący 300 μmol/l lub niższy, mierzony po 17 tygodniach, 1 tydzień po zaprzestaniu fototerapii.
Nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były bóle głowy i zmiany poziomu enzymów wątrobowych. U 4/5 pacjentów poziom aminotransferazy alaninowej wzrósł do poziomu powyżej górnej granicy normy, co było potencjalnie związane z odpowiedzią immunologiczną przeciwko podanemu wektorowi; pacjenci ci byli leczeni glikokortykoidami. W 16. tygodniu poziom bilirubiny w surowicy u pacjentów, którzy otrzymali niższą dawkę GNT0003, przekroczył 300 μmol/l. Natomiast, pacjenci, którzy otrzymali wyższą dawkę, mieli poziom bilirubiny poniżej 300 μmol/l przy braku fototerapii pod koniec obserwacji.
Podsumowując, w opisywanym, badaniu nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych wektorem terapii genowej GNT0003 firmy Généthon. Pacjenci, którzy otrzymali wyższą dawkę, mieli obniżony poziom bilirubiny i nie otrzymywali fototerapii przez co najmniej 78 tygodni po podaniu wektora co wskazuje na skuteczność terapii w tej dawce.
Na podstawie:
- Lorenzo D’Antiga, M.D., Ulrich Beuers, M.D., Giuseppe Ronzitti, Ph.D., Nicola Brunetti-Pierri, M.D., Ulrich Baumann, M.D., Angelo Di Giorgio, M.D., Sem Aronson, Ph.D., Aurelie Hubert, Ph.D., Roberta Romano, M.D., Norman Junge, M.D., Piter Bosma, Ph.D., Giulia Bortolussi, Ph.D., et al. Gene Therapy in Patients with the Crigler–Najjar Syndrome August, 2023
- Gene Therapy for Severe Crigler Najjar Syndrome (CareCN) 2023-03-28