Nowe dane z badań przeprowadzonych przez 4D Molecular Therapeutics (4DMT) udowodniły poprawę wydolności serca u pacjentów z chorobą Fabry’ego, którzy otrzymali eksperymentalną terapię genową 4D-310. Poprawę echokardiograficznych parametrów czynności serca wykazano u pacjentów po 1 do 2 lat od momentu otrzymania terapii. Dane zostały zaprezentowane podczas WORLDSymposium 2024 w San Diego.
Choroba Fabry’ego jest spowodowana mutacjami w genie GLA i skutkuje niedoborem enzymu alfa-Gal A, który rozkłada cząsteczki tłuszczów, głównie globotriaozyloceramid (Gb3 lub Gl-3). Bez wystarczającej ilości alfa-Gal A cząsteczki Gb3 gromadzą się do poziomu toksycznego, powodując uszkodzenie tkanek i narządów, szczególnie nerek i serca. Standardową metodą leczenia choroby Fabry’ego jest enzymatyczna terapia zastępcza, która polega na dostarczaniu do krwiobiegu funkcjonalnego, wytworzonego w laboratorium enzymu alfa-Gal A. Pomimo możliwości poprawy czynności nerek, nie leczy ona w pełni zaburzeń kardiologicznych.
„Cieszymy się, że 4D-310 w dalszym ciągu konsekwentnie wykazuje aktywność kliniczną w wielu ważnych kardiologicznych punktach końcowych, w tym w funkcjonowaniu serca, wydolności wysiłkowej i jakości życia” – powiedział w komunikacie prasowym firmy dr Robert Kim, dyrektor medyczny 4DMT. – „Obecne terapie nie zapobiegają odpowiednio objawom sercowo-naczyniowym związanym z chorobą Fabry’ego, a to właśnie choroby układu krążenia są najczęstszą przyczyną zgonów tych pacjentów”.
Działanie 4D-310
W projekcie 4D-310 zastosowano wektor o nazwie C102 w celu dostarczenia funkcjonalnej kopii genu GLA do komórek mięśnia sercowego, po jednorazowym podaniu małej dawki leku do krwioobiegu. Zaprojektowany na platformie Therapeutic Vector Evolution firmy 4DMT, przywraca poziom alfa-Gal A poprzez podwójny mechanizm działania – generowanie zarówno wysokiej lokalnej produkcji enzymu bezpośrednio w krytycznie dotkniętych narządach, w tym sercu, naczyniach krwionośnych i nerkach, jak również potencjał ogólnoustrojowej korekcji krzyżowej w tkankach.
Terapia jest testowana w dwóch badaniach klinicznych fazy 1/2, jednym w USA (NCT04519749), a drugim na Tajwanie i w Australii (NCT05629559). Do tej pory otrzymało ją sześciu pacjentów.
Wczesne dane pochodzące od pierwszych trzech uczestników z USA wykazały poprawę parametrów czynności serca rok po leczeniu. U trzech pacjentów rozwinął się jednak atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (atypical hemolytic uremic syndrome, aHUS). Pomimo że wszyscy pacjenci dotknięci tym działaniem niepożądanym wyzdrowieli w ciągu dwóch do czterech tygodni, firma wstrzymała rejestrację w obu badaniach. Wkrótce potem amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) wstrzymała badanie kliniczne w USA. Program dla regionu Azji i Pacyfiku był nadal kontynuowany.
Pod koniec ubiegłego roku firma 4DMT osiągnęła porozumienie z FDA w sprawie kontynuowania badania i rozpoczęła pojedyncze badanie bezpieczeństwa na naczelnych innych niż ludzie, które oceni, czy 4D-310 w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi rytuksymabem i syrolimusem (R/S) obniża ryzyko z aHUS. 4DMT planuje przedstawić uzyskane wyniki FDA do końca czerwca. W obu badaniach nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych działań toksycznych na serce lub wątrobę w ostatnim dniu zbierania danych, czyli 5 grudnia 2023 r., a w okresie do 33 miesięcy obserwacji nie wystąpiły żadne nowe działania niepożądane związane z leczeniem powyżej 1. stopnia.
„Jesteśmy na dobrej drodze do przedstawienia FDA wyników badania nieklinicznego mającego na celu ocenę 4D-310 u ssaków naczelnych w schemacie immunosupresyjnym R/S w drugim kwartale 2024 r.” – powiedział dr David Kirn, współzałożyciel i dyrektor generalny z 4DMT. – „4D-310 jest w dalszym ciągu dobrze tolerowany, przy czym wcześniej zgłoszone przypadki aHUS całkowicie ustąpiły i nie zgłoszono żadnych nowych zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem powyżej 1. stopnia”.
Poprawa wydolności serca, sprawności i jakości życia
Na podstawie oceny echokardiograficznej stwierdzono, że rok po leczeniu czynność komór serca poprawiła się u wszystkich pięciu ocenianych pacjentów. Dwóch pacjentów, którzy osiągnęli dwuletni okres obserwacji, wykazało klinicznie znaczącą poprawę, ze zmianą o -2,8% i -2,9%, co przekracza minimalną wykrywalną różnicę wynoszącą -1,5%. Oceniono to za pomocą pomiarów Global Longitudinal Strain, metody skupiającej się na pomiarze skurczu włókien mięśnia sercowego.
Trzech z czterech pacjentów podlegających ocenie wykazało klinicznie znaczącą poprawę wydolności wysiłkowej, ocenianej na podstawie szczytowego VO2 lub największej ilości tlenu zużytego w szczytowym wysiłku fizycznym, rok po leczeniu (+1,8, +2,0 i +7,0). U jednego uczestnika, który osiągnął dwuletni okres obserwacji, w dalszym ciągu wykazano poprawę o +7,8%.
Jakość życia pozostała stabilna lub poprawiła się po leczeniu, co oceniono za pomocą Kwestionariusza Kardiomiopatii Kansas City. Dwóch pacjentów z niskimi wynikami przed leczeniem zauważyło znaczącą poprawę jakości życia, podczas gdy u trzech pacjentów poziom ten utrzymywał się na stabilnym poziomie od roku do dwóch lat.
Biopsja serca jednego pacjenta po 6 i 26 tygodniach wykazały trwałą, związaną z leczeniem aktywność dostarczonego funkcjonalnego genu GLA, przy czym wszystkie próbki były dodatnie pod względem obecności enzymu alfa-Gal A. Średni poziom Gb-3 spadł o 15% między 6. a 26. tygodniem i o 61% w porównaniu z próbką historyczną zebraną około siedem lat przed badaniem.
„Biopsje serca wykazały również solidne i trwałe dostarczanie oraz ekspresję transgenu z 4D-310, a także, co niezwykłe, zmniejszenie substratu Gb3 w kardiomiocytach” – powiedział Kirn. – „Nie wykazano, aby żadna zatwierdzona terapia definitywnie usuwała nagromadzoną Gb3 z kardiomiocytów u pacjentów z chorobą Fabry’ego. Te obiecujące wyniki kliniczne potwierdzają potencjał wektora C102 w zakresie ukierunkowanego dostarczania leku do kardiomiocytów”.
Opisane powyżej badanie nie jest prowadzone w Polsce. Na ten moment w leczeniu choroby Fabry’ego stosowane są dwa badania: NCT05629559 prowadzone na Tajwanie i w Australii oraz NCT04519749 w USA, jednak obecnie jest ono czasowo wstrzymane.
Na podstawie: https://fabrydiseasenews.com.