Terapia genowa oparta na wektorze adenowirusowym (AAV) w leczeniu zarówno hemofilii A, jak i B spotkała się z zachęcającymi wynikami, dając zatwierdzone produkty zarówno w Stanach Zjednoczonych jak i Unii Europejskiej. Badania wykazały korzystny ogólny profil bezpieczeństwa związany z wyraźnymi korzyściami klinicznymi z wektorami wykorzystującymi różne serotypy AAV.
Na łamach prestiżowego czasopisma Blood ukazało się doniesienie przedstawiające wyniki badania klinicznego Alta, fazy 1/2 po ≥2 latach (104 tygodniach) zbierania dotychczasowych danych z badania oceniającego zarówno bezpieczeństwo, jak i skuteczność terapii giroktokogenem fitelparvovec, wykorzystującym serotyp AAV, który nie został jeszcze przetestowany klinicznie w leczeniu hemofilii A.
Pacjenci z hemofilią A wymagają egzogennego czynnika VIII (FVIII) lub bezczynnikowych środków hemostatycznych, aby zapobiec spontanicznym krwawieniom. Terapia genowa oparta na wektorze AAV jest obecnie badana klinicznie w celu umożliwienia endogennej produkcji FVIII. Wyzwania związane z rozwojem terapii genowej opartej na AAV obejmują obecność wcześniej istniejących przeciwciał neutralizujących przeciw AAV (NAbs), które mogą ograniczać liczbę kwalifikujących się pacjentów. Dodatkowo, podwyższone poziomy transaminaz po leczeniu, potencjalnie z powodu odpowiedzi immunologicznych stymulowanych przez hepatocyty przejściowo wykazujące antygeny kapsydu wirusa mogą zmniejszyć efekt leczenia. Jednak ocena wyjściowego statusu NAb i leczenie kortykosteroidami przy początkowych oznakach podwyższenia poziomu transaminaz może sprostać tym wyzwaniom.
Giroctocogene fitelparvovec jest rekombinowanym wektorem AAV serotypu 6 zawierającym sekwencję kodującą dla ludzkiego genu F8 pozbawionego domeny B. Giroktokogen fitelparvovec (PF-07055480, dawniej SB-525; Pfizer Inc i Sangamo Therapeutics) jest pierwszą terapią genową hemofilii A wykorzystującą rekombinowany wektor AAV (rAAV) o serotypie 6 (AAV6). Serotyp ten został wybrany w oparciu o badania przedkliniczne, wykazujące wysoki stopień tropizmu wątrobowego i dowód koncepcji in vivo sugerujący zastosowanie kliniczne.
W trwającym badaniu fazy 1/2 Alta, obejmującym różne dawki, 4 kolejne kohorty mężczyzn z ciężką hemofilią A otrzymały pojedynczą dożylną dawkę giroktokogenu fitelparvovec.
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w badaniu są bezpieczeństwo i zmiany aktywności krążącego FVIII. Przedstawiono wyniki w oparciu o dane zebrane do 214 tygodni po leczeniu wszystkich uczestników. Dawkę leku podano 11 uczestnikom.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i asparaginianowej było najczęstszym zdarzeniem niepożądanym związanym z leczeniem, które ustąpiło po podaniu kortykosteroidów. Dwa poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (niedociśnienie i gorączka) zostały zgłoszone u 1 uczestnika w ciągu 6 godzin od infuzji i ustąpiły w ciągu 24 godzin po infuzji.
Przy najwyższym poziomie dawki (3 × 1013 vg/kg; n = 5), średni poziom krążącej aktywności FVIII w 52. tygodniu wynosił 42,6% (zakres, 7,8%-122,3%), a w 104. tygodniu wynosił 25,4% (zakres, 0,9%-71,6%) na podstawie testu chromogenicznego. U żadnego z uczestników nie wykryto guzów wątroby, zdarzeń zakrzepowych ani potwierdzonych inhibitorów.
Te tymczasowe 104-tygodniowe dane sugerują, że giroctocogene fitelparvovec jest ogólnie dobrze tolerowany przy odpowiednim postępowaniu klinicznym i ma potencjał do zapewnienia klinicznie znaczących poziomów aktywności czynnika VIII, na co wskazuje niski wskaźnik krwawień w kohorcie najwyższej dawki.
Badanie to zostało zarejestrowane na stronie www.clinicaltrials.gov jako #NCT03061201.