Na łamach prestiżowego czasopisma naukowego Nature w czerwcu br. ukazała się praca zwracająca uwagę na to, że nie tylko osoby z bardzo rzadkimi zaburzeniami mogą skorzystać z ultra-spersonalizowanych terapii. Podjęto dyskusję na temat potencjału współpracy pomiędzy naukowcami i organami regulacyjnymi, która powinna zaistnieć, aby zapewnić rozpowszechnienie korzyści terapii genowych.
Praca wskazuje, że kiedy naukowcy po raz pierwszy zaczęli badać zmodyfikowane komórki odpornościowe zaprojektowane do walki z rakiem około 20 lat temu, nie obyło się bez sceptycyzmu. Potencjał naukowy wydawał się być oczywisty, ale co z aspektami ekonomicznymi tak złożonej oraz wyspecjalizowanej terapii? Każda dawka musiałaby być wytwarzana od nowa, a komórki od danej osoby byłyby wysyłane do scentralizowanego laboratorium, następnie genetycznie modyfikowane przy użyciu zaawansowanych technik i wysyłane z powrotem w celu ponownej infuzji pacjentowi. Proces ten trwałby zbyt długo i byłby zbyt kosztowny. Organy regulacyjne z pewnością miałyby również trudności z zapewnieniem bezpieczeństwa tak zaangażowanego, zindywidualizowanego procesu.
Dziś dyskusja jest zupełnie inna. Terapia komórkami CAR-T polegająca na genetycznej modyfikacji limfocytów T, która prowadzi do ekspresji chimerycznego receptora antygenowego (CAR) do tej pory została wykorzystana do leczenia już ponad 30 000 osób z chorobą nowotworową w samych Stanach Zjednoczonych. CAR-T są testowane również w innych chorobach, w tym niektórych poważnych zaburzeniach autoimmunologicznych. Jeśli chodzi o sukces komercyjny, w 2023 r. komórki CAR-T przyniosły firmom biotechnologicznym 8,4 mld USD na całym świecie.
Dwa artykuły informacyjne w wydaniu czerwcowym Nature opisują inne złożone, dostosowane do indywidualnych potrzeb terapie, które dekadę temu zostałyby uznane za niewykonalne, jeśli nie niemożliwe. Jedną z nich jest szczepionka przeciwnowotworowa mRNA dostosowana do genomu guza danej osoby. Druga to terapia edycji genomu oparta na systemie CRISPR, zaprojektowana dla pewnej młodej kobiety z rzadkim zaburzeniem neurologicznym, jednak niestety nigdy nie zastosowana.
Obydwa podejścia wiążą się z wieloma wyzwaniami. Podobnie jak w początkach terapii CAR-T, wiele z nich nie ma jeszcze zbadanego charakteru naukowego. Jednak, kierując organami regulacyjnymi i opracowując elastyczne platformy do tworzenia terapii dostosowanych do indywidualnych potrzeb, badacze mogą pomóc w dostarczaniu terapii osobom, które ich potrzebują.
Naukowcy od dawna poszukiwali szczepionek, które mogłyby pobudzić układ odpornościowy do walki z nowotworami, podobnie jak szczepionki pobudzają obronę przed patogenami. Firmy mogą teraz sekwencjonować fragmenty guza danej osoby i wybierać te, które najprawdopodobniej będą widoczne dla układu odpornościowego. Cząsteczki mRNA odpowiadające tym regionom są syntetyzowane, a następnie zamykane w cząsteczkach tłuszczu i wstrzykiwane, podobnie jak szczepionki mRNA przeciwko COVID-19. Od początku do końca proces trwa zaledwie miesiąc.
Technologia stojąca za tymi szczepionkami przeciwnowotworowymi jest klinicznie bardziej zaawansowana niż edycja genomu wykorzystywana w niektórych bardziej wyspecjalizowanych zastosowaniach, w przypadku których naukowcy nie mają luksusu prowadzenia dużych badań klinicznych. Bywają badania w których, naukowcy znali tylko jedną osobę z określoną mutacją, którą chcieli leczyć, stosując edycję genów mającą wprowadzać zmiany w określonych zasadach DNA. W efekcie było to leczenie przeznaczone na rynek jednej osoby.
Tego rodzaju podejście nazywa się terapią n-of-1, terminem, czyli terapią wymierzoną w konkretne zaburzenie genetyczne wykryte u danej osoby. Podejście to podkreśla statystyczne wyzwania związane z interpretacją wyników z próbki jednej osoby, nie wspominając o komercyjnym wyzwaniu związanym z projektowaniem i sprzedażą terapii na rynku jednej osoby. Szczepionka przeciwnowotworowa oparta na indywidualnym guzie może być również uważana za terapię n-of-1. Jednak badania takie przyciągają duże inwestycje ze strony przemysłu farmaceutycznego, ponieważ ten sam proces można rozszerzyć na wiele innych osób z chorobami nowotworowymi.
Podobne myślenie potrzebne jest w przypadku terapii z użyciem edycji genomu chorób rzadkich. Niektóre choroby genetyczne, które osłabiają lub wyłączają układ odpornościowy, można by zgrupować razem, a terapie dla tych chorób zaprojektować i stosować w ten sam sposób, nawet jeśli konkretne wprowadzone zmiany DNA są różne. Identyczne lub podobne wskaźniki miary określające funkcje komórek odpornościowych można by wykorzystać do określenia skuteczności leczenia.
Nie można jednak liczyć na to, że firmy nastawione na zysk opracują takie platformy dla terapii opartych na CRISPR, dopóki postrzegany rynek pozostaje niewielki. Niektórzy badacze akademiccy koncentrują się na opracowywaniu takich platform dla terapii opartych na CRISPR. Takie inicjatywy powinny się poszerzać, ponieważ w przeciwnym razie szansa na wykorzystanie edycji genomu do korygowania zaburzeń genetycznych, z których najpoważniejsze są często rzadkie, zostanie zmarnowana.
Naukowcy mogą pomóc agencjom regulacyjnym zmagającym się z nowymi technologiami. Organy regulacyjne w Stanach Zjednoczonych, Unii Europejskiej, Indiach i Wielkiej Brytanii zasygnalizowały chęć wsparcia rozwoju terapii chorób ultra rzadkich. Potrzebują jednak pomocy. Wiele przepisów regulujących produkcję terapii opiera się na ścieżkach regulacyjnych wytyczonych wiele lat temu. Naukowcy mogą doradzić organom regulacyjnym, które postępy technologiczne sprawiły, że niektóre uciążliwe przepisy stały się zbędne. Mogłoby to przyspieszyć rozwój terapii, a także obniżyć ich koszty.
Naukowcy na całym świecie mogą zaangażować się w te same dyskusje ze swoimi organami regulacyjnymi, nie tylko w typowych hot-spotach rozwoju leków, takich jak Stany Zjednoczone i Europa. Takie rozmowy pomogą przygotować się na przyszłość, w której terapie genowe będą mogły być produkowane na całym świecie. Taka współpraca mogłaby również pomóc w harmonizacji przepisów między krajami, co jest ważnym celem promowania rozwoju leków na choroby, które dotykają tylko kilka osób rozproszonych po całym świecie.
W miarę postępu gromadzenia danych z leczenia osób z rzadkimi zaburzeniami genetycznymi, wnioski wyciągnięte na temat bezpieczeństwa, skuteczności i produkcji terapii na zamówienie można przełożyć na leczenie bardziej powszechnych schorzeń. Tak więc leczenie bardzo rzadkich zaburzeń genetycznych nie powinno być dewaluowane. Chociaż pojedyncze zaburzenie może dotyczyć tylko kilku osób, w sumie bardzo rzadkie choroby dotykają miliony. Jeśli chodzi o medycynę spersonalizowaną, służenie interesom nielicznych leży w interesie wielu.
Na podstawie: CRISPR cures and cancer vaccines: researchers can help to shepherd them to market, Nature. 2024 Jun;630(8016):269.