Wrodzona ślepota Lebera (Leber congenital amaurosis 1 – LCA1), spowodowana jest mutacjami w genie GUCY2D, jest rzadką dziedziczną chorobą siatkówki, która zwykle pozbawia wzroku we wczesnym dzieciństwie.
We wrześniu br. na łamach prestiżowego czasopisma The Lancet ukazało się doniesienie naukowców z Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania, którzy współprowadzili badanie kliniczne przedstawiające ocenę bezpieczeństa i skuteczności rosnących dawek ATSN-101, czyli podsiatkówkowej terapii genowej dla chorych na LCA1. Terapia genowa ATSN-101 obejmuje rekombinowany wektor adenowirusowy serotypu 5 (AAV5) zawierającym ludzki materiał genetyczny w postaci komplementarnego DNA (cDNA) dla genu GUCY2D pod kontrolą transkrypcyjną promotora ludzkiej kinazy rodopsyny (hGRK1).
Do badania fazy 1/2 włączono 15 pacjentów, w tym trzech pediatrycznych. Każdy z pacjentów cierpiał na wrodzoną amaurozę Lebera w wyniku mutacji w genie GUCY2D, który jest niezbędny do produkcji białek krytycznych dla wzroku. Ta specyficzna choroba, która dotyka mniej niż 100 000 osób na całym świecie i jest określana skrótem LCA1, powoduje znaczną utratę wzroku już w okresie niemowlęcym.
Wszyscy pacjenci otrzymali jednostronne podsiatkówkowe wstrzyknięcia terapii ATSN-101. W badaniu testowano różne poziomy dawkowania terapii genowej ATSN-101, która została zaadaptowana z mikroorganizmu AAV5 i została chirurgicznie wstrzyknięta pod siatkówkę. W pierwszej części badania kohorty po trzy osoby dorosłe otrzymały jedną z trzech różnych dawek: niską, średnią i wysoką. Pomiędzy każdym poziomem dawki przeprowadzano oceny, aby upewnić się, że są one bezpieczne przed zwiększeniem dawki dla następnej kohorty. Druga faza badania obejmowała jedynie podawanie wysokich dawek zarówno dorosłej kohorcie złożonej z trzech osób, jak i pediatrycznej kohorcie złożonej z trzech osób, ponownie po ocenie bezpieczeństwa poprzednich kohort.
Wszyscy badani mieli poważną utratę wzroku, a ich najlepsza miara widzenia była równa lub gorsza niż 20/80 – co oznacza, że jeśli normalnie widząca osoba może wyraźnie zobaczyć obiekt z odległości 80 stóp (24 metrów), ci pacjenci musieliby przesunąć się o co najmniej 20 stóp (6 m), aby go zobaczyć. Okulary zapewniają tym pacjentom ograniczone korzyści, ponieważ korygują nieprawidłowości w optycznej zdolności skupiającej oka i nie są w stanie wyeliminować medycznych przyczyn utraty wzroku, takich jak genetyczne choroby siatkówki, takie jak LCA1.
W badaniu wykazano, że pacjenci cierpiący na tę rzadką chorobę dziedziczną wpływającą na ich wzrok doświadczyli szybkiej, czasem znacznej poprawy widzenia po zastosowaniu ATSN-101. Pacjenci biorący udział w badaniu mieli jednak 100-krotnie lepszy wzrok po otrzymaniu terapii genowej, a niektórzy doświadczyli nawet 10 000-krotnej poprawy wzroku po otrzymaniu najwyższej dawki terapii.
„Ta 10 000-krotna poprawa jest tym samym, co pacjent, który jest w stanie zobaczyć swoje otoczenie w księżycową noc na zewnątrz, w przeciwieństwie do jasnego oświetlenia wewnętrznego przed leczeniem” – powiedział główny autor badania, profesor Artur Cideciyan, doktor, profesor okulistyki i dyrektor Centrum Dziedzicznych Zwyrodnień Siatkówki.
„Jeden z pacjentów zgłosił, że po raz pierwszy był w stanie poruszać się o północy na zewnątrz tylko przy świetle ogniska”.
Poprawę zauważono szybko, często w ciągu pierwszego miesiąca po zastosowaniu terapii, i utrzymywała się ona przez co najmniej 12 miesięcy. Trwają również obserwacje uczestniczących pacjentów. Trzech z sześciu pacjentów przyjmujących duże dawki leku, którzy zostali poddani testowi poruszania się po torze mobilności przy różnym poziomie oświetlenia, osiągnęło maksymalny możliwy wynik. W innych testach używano tablic okulistycznych lub mierzono najsłabsze błyski światła, jakie pacjenci dostrzegali w ciemnym otoczeniu.
Spośród dziewięciu pacjentów, którzy otrzymali maksymalną dawkę, dwóch uzyskało 10 000-krotną poprawę widzenia.
Podsumowując badanie wykazało, że terapia ATSN-101 jest dobrze tolerowana 12 miesięcy po leczeniu, bez poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem. Klinicznie istotna poprawa wrażliwości siatkówki utrzymywała się u pacjentów otrzymujących wysoką dawkę.
„Chociaż wcześniej przewidywaliśmy duży potencjał poprawy widzenia w LCA1, nie wiedzieliśmy, jak wrażliwe będą fotoreceptory pacjentów na leczenie po dziesięcioleciach ślepoty” – powiedział prof. „To bardzo satysfakcjonujące widzieć udane wieloośrodkowe badanie, które pokazuje, że terapia genowa może być niezwykle skuteczna”.
Idąc dalej, zatwierdzenie tego eksperymentalnego leku do użytku klinicznego wymaga kolejnego badania, w którym uczestnicy są losowo przydzielani do dawki leczenia, a zarówno pacjenci, jak i osoby badające badanie nie wiedzą, kto co otrzymuje. Dzięki temu można by uniknąć ewentualnej stronniczości wyników.
Badanie zostało sfinansowane przez Atsena Therapeutics, Inc.
Na podstawie:
1. Yang P, Pardon LP, Ho AC, Lauer AK, Yoon D, Boye SE, et al. Safety and efficacy of ATSN-101 in patients with Leber congenital amaurosis caused by biallelic mutations in GUCY2D: a phase 1/2, multicentre, open-label, unilateral dose escalation study. The Lancet. 2024;404(10456):962-970. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01447-8.
2. Staff Writer, „Gene therapy trial brings dramatic improvement in eyesight for patients,” International, News, Research, September 6, 2024.