Dane z dwóch badań klinicznych 1/2 fazy udowodniły, że eksperymentalna terapia genowa AMT-130 spowalnia postęp choroby u osób z wczesnym stadium choroby Huntingtona, a także obniża poziom łańcucha lekkiego neurofilamentów (NfL), markera uszkodzenia komórek nerwowych. Wyniki zaprezentowane przez firmę uniQure pochodzą z dwuletniego okresu obserwacji w badaniu NCT04120493 prowadzonym w Stanach Zjednoczonych oraz badaniu NCT05243017, które prowadzono w Europie.
„Jesteśmy bardzo zadowoleni z tych nowych danych (…). Jest to pierwsze badanie kliniczne jakiegokolwiek eksperymentalnego leku na chorobę Huntingtona, które wykazało dowody na potencjalne długoterminowe korzyści kliniczne i redukcję kluczowego markera neurodegeneracji” — powiedział w komunikacie prasowym firmy dr Walid Abi-Saab, dyrektor medyczny uniQure.
Przedstawiciele uniQure planują zaprezentować wyniki amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) oraz omówić najszybszą ścieżkę rozwoju terapii jeszcze w tym roku. W zeszłym miesiącu FDA przyznała AMT-130 status zaawansowanej terapii medycyny regeneracyjnej (regenerative medicine advanced therapy, RMAT), którego celem jest przyspieszenie rozwoju terapii i jej ewentualnej rejestracji.
Aktualnie badanie w USA obejmuje nową grupę pacjentów. Badacze planują ocenić u nich, czy leczenie immunosupresyjne ma wpływ na bezpieczeństwo procedury podania terapii. UniQure planuje zakończyć rekrutację do końca roku, a dane dotyczące bezpieczeństwa zostaną przedstawione w pierwszej połowie 2025 r. Firma planuje również przedstawić trzyletnie dane z obu badań w pierwszej połowie przyszłego roku.
Choroba Huntingtona jest spowodowana mutacjami w genie HTT, który odpowiada za wytwarzanie białka huntingtyny. Mutacje te powodują produkcję nieprawidłowej, zmutowanej wersji huntingtyny, która toksycznie gromadzi się w komórkach nerwowych i powoduje ich uszkodzenie oraz śmierć. Chociaż istnieją zatwierdzone metody leczenia objawów pląsawicy Huntingtona, do tej pory nie ma dostępnych terapii modyfikujących chorobę, które bezpośrednio oddziaływałyby na jej przyczynę.
AMT-130 to terapia genowa zaprojektowana w celu zahamowania produkcji wszystkich form huntingtyny. Dostarcza ona niewielki fragment materiału genetycznego, który wiąże się z mRNA HTT, promując jego rozpad. Terapia jest podawana w jednorazowej dawce bezpośrednio do obszarów mózgu szczególnie dotkniętych chorobą Huntingtona za pomocą zabiegu neurochirurgicznego. AMT-130 ma na celu spowolnienie postępu choroby poprzez obniżanie poziomu huntingtyny, co ma skutkować poprawą jakości życia pacjentów.
Oba badania fazy 1/2 obejmują pacjentów z wczesnym stadium choroby Huntingtona w wieku 25-65 lat. W badaniu w USA 26 uczestników otrzymało jedną z dwóch dawek AMT-130 lub pozorowany zabieg chirurgiczny. Osoby, u których wykonano pozorowany zabieg mogą zdecydować się na podanie AMT-130 po roku. W badaniu europejskim wzięło udział 13 pacjentów, z których wszyscy otrzymali jedną z dwóch dawek AMT-130.
Poprzednie częściowe dane wykazały, że AMT-130 obniża poziom zmutowanej huntingtyny i pomaga ustabilizować funkcje kliniczne i motoryczne. Obecnie większość pacjentów jest obserwowana przez okres do trzech lat, co czyni badania „najdłuższym badaniem interwencyjnym w chorobie Huntingtona do tej pory” – powiedział Abi-Saab.
Do 31 marca 12 pacjentów, którym podano niską dawkę i dziewięciu, którzy otrzymali wysoką dawkę w jednym z trwających badań, było obserwowanych przez co najmniej dwa lata. Ich dane porównano z zewnętrzną grupą 154 nieleczonych pacjentów z chorobą Huntingtona, którzy uczestniczyli w badaniach historii naturalnej. Ta zewnętrzna grupa kontrolna została ściśle dopasowana do uczestników badania pod względem cech demograficznych i klinicznych na początku badania.
Dwuletnie wyniki wykazały, że wysoka dawka AMT-130 doprowadziła do znaczącego, 80-procentowego spowolnienia postępu choroby w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną. Postęp oceniano za pomocą złożonej skali Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS), w której wyższe wyniki oznaczają gorszą niepełnosprawność.
U pacjentów, którzy otrzymali AMT-130 wynik w cUHDRS pogorszył się średnio o 0,2 punktu, podczas gdy grupa kontrolna doświadczyła pogorszenia o jeden punkt.
„Osiągnięcie istotności statystycznej przy tak małej liczebności próby jest imponujące” – powiedział Abi-Saab, dodając, że „jeśli te efekty utrzymają się w czasie, AMT-130 ma potencjał, aby stać się przełomowym leczeniem pląsawicy Huntingtona”.
Pacjenci w grupie niskiej dawki doświadczyli 0,7-punktowej redukcji. Stanowi to 30 procentowe spowolnienie postępu choroby w porównaniu z grupą kontrolną, chociaż różnica nie była statystycznie istotna. W przypadku większości poszczególnych komponentów cUHDRS, w tym funkcji motorycznych i poznawczych, pacjenci leczeni dużą dawką terapii genowej uzyskali lepsze wyniki niż grupa kontrolna. Główny badacz, dr Victor Sung z University of Alabama Birmingham, zauważył, że niezmieniona funkcja motoryczna i poznawcza w czasie, gdy można by się spodziewać znacznego pogorszenia, jest „zarówno imponująca, jak i bezprecedensowa”.
Co więcej, leczenie AMT-130 spowodowało znaczącą redukcję (11%) poziomu NfL w płynie mózgowo-rdzeniowym, podczas gdy w grupie kontrolnej w porównywalnym okresie czasu obserwowano wzrost o 26%. Po dwóch latach obie dawki AMT-130 spowodowały średnie poziomy NfL niższe niż te obserwowane na początku badania — „wynik, którego nigdy wcześniej nie zaobserwowano w klinicznym badaniu terapeutycznym w chorobie Huntingtona” — powiedział Abi-Saab. Badacze uważają, że te wyniki dodatkowo dowodzą zdolności terapii do spowalniania neurodegeneracji.
AMT-130 nadal był dobrze tolerowany po dłuższym okresie obserwacji, bez żadnych nowych obaw dotyczących bezpieczeństwa i z możliwym do opanowania profilem bezpieczeństwa.
Na podstawie: huntingtonsdiseasenews.com