Skip to main content

Terapia exa-cel, czyli pionierskie leczenie w beta-talasemii oraz niedokrwistości sierpowatokrwinkowej za pomocą edycji genów

Wyniki zaprezentowane w czerwcu 2022 r. podczas renomowanej konferencji medycznej, tj. na Kongresie Europejskiego Towarzystwa Hematologicznego (EHA), stanowią kamień milowy dla twórców terapii genowej exa-cel, opracowanej przez Vertex Pharmaceuticals i CRISPR Therapeutics.

Exa-cel (eksagamglogene autotemcel), zaprojektowane jest do leczenia dwóch chorób krwi – talasemii beta (ang. transfusion dependent beta (β) thalassemia – TDT) oraz niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (ang. sickle cell disease – SCD). Terapia ta wciąż oceniana jest w badaniach klinicznych. Najnowsze wyniki pokazują, że u zdecydowanej większości pacjentów leczonych exa-cel dochodzi do łagodzenia objawów i obciążeń występujących w obu chorobach.

Firmy Vertex oraz CRISPR Therapeutics ogłosiły zgłoszenie exa-cel do aprobaty przez ograny regulacyjne. Jeśli zgłoszenie zostanie zatwierdzone, terapia ta stałaby się pierwszym dostępnym na rynku lekiem opartym na CRISPR-Cas9, czyli przełomowej technologii edycji genów, której twórcy otrzymali Nagrodę Nobla w 2020 roku. Terapia exa-cel zapewniłaby nową opcję leczenia dla pacjentów z TDT oraz SCD.

Dotychczas firmy opublikowały dane dotyczące grupy 75 leczonych pacjentów. Wykazano, że prawie wszyscy żyją obecnie bez poważnych i dotkliwych skutków swoich chorób.

Chociaż istnieje mała grupa leków, która jest dopuszczona do stosowania w wyżej wymienionych chorobach jako terapia objawowa, to jedynym skuteczną opcją terapeutyczną jest przeszczepianie komórek krwiotwórczych. Procedura ta jest jednak ryzykowna i nie jest dostępna dla wielu pacjentów. Exa-cel może służyć jako kolejna, być może bardziej osiągalna opcja terapeutyczna.

W SCD mutacje genetyczne powodują powstawanie zniekształconych krwinek czerwonych, które powodują bolesne, a czasem zagrażające życiu ataki, zwane kryzysami zamykającymi naczynia. TDT jest również chorobą dziedziczną, ale związaną z utrudnioną produkcję hemoglobiny, czyli białka przenoszącego tlen. W ciężkich przypadkach pacjenci z TDT wymagają regularnych transfuzji krwi aby przeżyć, co może również prowadzić do toksycznego gromadzenia się żelaza w ich narządach.

Dane z najnowszych badań, zaprezentowane podczas czerwcowego Kongresu EHA, pochodzą od 31 pacjentów z SCD oraz 44 pacjentów z TDT, którzy byli zależni od transfuzji krwi. W ciągu dwóch lat poprzedzających rozpoczęcie badania pacjenci z SCD doświadczali około czterech poważnych kryzysów zamknięcia naczyń krwionośnych rocznie, podczas gdy pacjenci z TDT otrzymywali średnio 36 jednostek czerwonych krwinek.

Odkąd podano pacjentom terapię exa-cel, żaden z pacjentów z SCD nie zgłosił żadnych kryzysów zamknięcia naczyń, a wszyscy oprócz dwóch pacjentów z TDT nie wymagali transfuzji krwi. U pozostałych dwóch pacjentów objętość transfuzji zmniejszyła się odpowiednio o 75% i 89%.

Warto zauważyć, że liczba uczestników w momencie zbierania danych do badania, w których nie wystąpiły wyżej wymienione problemy zdrowotne, jest różna. W momencie zakończenia zbierania danych niektórzy pacjenci byli obserwowani przez około trzy lata, niektórzy – tylko miesiąc lub dwa. Opracowanie pełnego obrazu terapii Vertex i CRISPR Therapeutics wymaga więc dalszych obserwacji.

Dwóch pacjentów z TDT doświadczyło tak zwanych poważnych zdarzeń niepożądanych uznawanych za związane z leczeniem exa-cel. Vertex i CRISPR Therapeutics wcześniej zgłosiły jedno z tych zdarzeń, potencjalnie zagrażające życiu, czyli reakcję immunologiczną. Naukowcy wskazują, że drugi pacjent wykazał niską liczbę płytek krwi i wolniejszą niż oczekiwano regenerację populacji krwinek białych tj. neutrofili. Zauważono, że wszystkie poważne zdarzenia niepożądane ustąpiły oraz że żadnego z nich nie zaobserwowano u pacjentów z SCD. Dodatkowo nie zaobserwowano zgonów oraz żadnych przypadków rozwoju choroby nowotworowej, którą można by było powiązać z zastosowaną terapią.

Terapia exa-cel zaprojektowana przez Vertex i CRISPR Therapeutics polega na pobraniu od pacjenta jego własnych komórek macierzystych, a następnie edytowaniu genów z użyciem metod inżynierii genetycznej CRISP-Cas9 celem uzyskania wysokiego poziomu hemoglobiny płodowej, tzw. hemoglobiny F (HbF), która w warunkach normalnych przestaje być wytwarzana po okresie niemowlęcym. Wysokie poziomy HbF indukowane po terapii exa-cel powiązano z lepszymi wynikami u pacjentów z SCD i TDT.

Aby exa-cel zadziałał musi być wprowadzony do szpiku kostnego, dlatego pacjent powinien zostać odpowiednio przygotowany poprzez tzw. pre-kondycjonowanie. Pacjent leczony jest schematem opartym na chemioterapii, mającym na celu stworzenie miejsca w szpiku dla zmodyfikowanych komórek. Takie schematy mogą być jednak niezwykle trudne dla pacjentów. Wcześniejsze wyniki badania exa-cel wykazały, że jeden pacjent doświadczył krwawienia w mózgu, które naukowcy wiązali z pre-kondycjonowaniem przed terapią exa-cel.

Podczas gdy wyniki badań nadal są obiecujące, Vertex i CRISPR zmieniają sposób pomiaru skuteczności leczenia, wprowadzając nowe cele badawcze dla terapii exa-cel zarówno w przypadku SCD i TDT. Wcześniej celem leczenia było zmniejszenie obciążenia transfuzją u pacjentów z TDT oraz zwiększenie poziomu HbF u pacjentów z SCD. Obecnie celem badań jest określenie niezależności od transfuzji krwinek czerwonych i brak poważnych kryzysów zamknięcia naczyń. Rzecznik Vertex podkreślił, że zmiany te „odzwierciedlają potencjalny wpływ kliniczny jednorazowej terapii, takiej jak exa-cel na pacjenta.”

Chociaż istnieją zatwierdzone leki na SCD i TDT to firma wydaje się być pewna perspektyw swojej terapii. Vertex i CRISPR nie są jedynymi twórcami leków, którzy widzą możliwość leczenia chorób krwi za pomocą terapii genowych. Bluebird bio, Editas Medicine oraz partnerzy Sanofi i Sangamo Therapeutics, również pracują nad terapiami komórkowymi i genetycznymi w SCD i TDT.

Na podstawie:

  1. Vertex, CRISPR strengthen case for pioneering gene-editing treatment
  2. Press release: The Nobel Prize in Chemistry 2020