Skysona firmy Bluebird Bio doprowadziła do siedmiu przypadków nowotworów krwi w badaniach terapii genowej

Chociaż te zdarzenia nie wskazują na żadne nowe zagrożenia dla bezpieczeństwa, dane te pozwalają lepiej zrozumieć związek między onkogenezą a lekiem Skysona.

Skutki uboczne terapii genowej Skysona (elivaldogene autotemcel) firmy Bluebird Bio ponownie znalazły się w centrum zainteresowania po tym, jak nowe dane wykazały, że u 7 dzieci, które wzięły udział w badaniach klinicznych, doszło do rozwoju nowotworu krwi.

Wyniki badania opublikowanego w dniu 9.10. br. na łamach czasopisma The New England Journal of Medicine (NEJM) wykazały, że u 7 z 67 pacjentów w wieku poniżej 18 lat, którzy wzięli udział w badaniu fazy II i III leku Skysona, rozwinęły się nowotwory hematologiczne. Pacjenci otrzymali jednorazową terapię genową opartą na autologicznych krwiotwórczych komórkach macierzystych w ramach leczenia wczesnej adrenoleukodystrofii mózgowej (CALD) – rzadkiej i śmiertelnej choroby neurodegeneracyjnej.

Naukowcy z Bostońskiego Szpitala Dziecięcego przeanalizowali próbki krwi i szpiku kostnego od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych ALD-102 (NCT01896102) i ALD-104 (NCT03852498), wraz z trwającym badaniem uzupełniającym o nazwie LTF-304. Badacze znaleźli jednego pacjenta z nowotworem hematologicznym z badania ALD-102, podczas gdy sześciu pochodziło z badania ALD-104. Zespół mielodysplastyczny (MDS) stanowił 6 przypadków, podczas gdy 1 pacjent miał ostrą białaczkę szpikową (AML).

„Dobro pacjentów z CALD leczonych lekiem Skysona lub tych, którzy rozważają terapię genową po zdiagnozowaniu CALD jest naszym najwyższym priorytetem” – powiedział rzecznik firmy Bluebird Bio.

Co ważne, występowanie nowotworów krwi wahało się od 14 miesięcy po terapii do około 7,5 lat po leczeniu Skysona. Zaobserwowane przypadki nowotworu hematologicznego wydają się być spowodowane integracją wektora lentiwirusowego Skysona z protoonkogenem, zgodnie z dokumentem analitycznym FDA podczas zatwierdzania terapii i autorami publikacji NEJM.

Inne terapie w portfolio Bluebird Bio wykorzystują różne wektory lentiwirusowe. Na przykład leczenie choroby sierpowatokrwinkowej Lyfgenia (lovo-cel) wykorzystuje LentiGlobin BB305.

Ryzyko wtórnych nowotworów złośliwych jest znane w przypadku terapii genowych wykorzystujących takie wektory, mówi starszy analityk GlobalData ds. onkologii i hematologii, Jasminemay Barcelon. Wyjaśnia ona: „Mutageneza insercyjna, prowadząca do aktywacji protoonkogenów lub zakłócenia genów supresorowych nowotworów, pozostaje istotnym problemem w terapiach genowych opartych na lentiwirusach obok ryzyka ostrego zapalenia i zdarzeń genotoksycznych”.

Podczas gdy 1 pacjent, u którego rozwinął się MDS zmarł, 4 pozostaje wolnych od choroby i bez nawrotu CALD. Ostatnio zdiagnozowana osoba oczekuje na leczenie. Pacjent, u którego rozwinęła się AML, żyje po przeszczepie komórek macierzystych.

„Oczekuje się, że kwestie bezpieczeństwa będą nadal występowały wśród lekarzy i pacjentów, stwarzając ciągłe wyzwania w zakresie zmniejszania ryzyka wystąpienia hematologicznych nowotworów złośliwych” – dodał Barcelon.

Wszystkie przypadki zostały przekazane badaczom, niezależnemu komitetowi monitorującemu dane i FDA po zgłoszeniu do Bluebird. 3 z siedmiu hematologicznych nowotworów złośliwych wystąpiły już, gdy FDA sporządziła dokument dotyczący działań regulacyjnych dla terapii w 2022 roku.

Chociaż publikacja z NEJM nie przedstawia żadnych nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa, to powiązanie terapii genowej z nowotworem jest już znane i zawarte na etykiecie jako podkreślone ostrzeżenie. Jest to najbardziej kompletna i aktualna ocena danych dotyczących bezpieczeństwa leczenia.

Skysona jest pierwszą i jedyną terapią genową zatwierdzoną w USA i UE do leczenia wczesnej CALD, zatwierdzoną w tych regionach odpowiednio w 2021 i 2022 roku. Terapia ta stała się wówczas najdroższym lekiem zatwierdzonym przez FDA, z ceną katalogową wynoszącą 3,5 mln USD.

Skysona jest skuteczną opcją dla osób z CALD, która dotyka głównie chłopców ze względu na jej charakter związany z chromosomem X. W badaniu ALD-102 wyniki funkcji neurologicznych były stabilne u 30 z 32 pacjentów, a 26 nie miało żadnych poważnych upośledzeń funkcjonalnych. Całkowite przeżycie wyniosło 94% po dwóch latach, zgodnie z innym artykułem opublikowanym w NEJM tego samego dnia, co analiza oceny wystąpienia nowotworów krwi.

Na podstawie: