Genethon, pionierska organizacja badawcza w dziedzinie terapii genowej utworzona przez AFM-Telethon, przedstawiła pozytywne wyniki fazy 1/2 międzynarodowego wieloośrodkowego badania all-in-one fazy 1/2/3, oceniającego terapię genową GNT0004 w dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD). Wstępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa zostały zaprezentowane na konferencji ASGCT Breakthroughs in Muscular Dystrophy, która odbyła się w dniach 19-20 listopada 2024 r. w Chicago. Na podstawie tych wyników Genethon spodziewa się rozpocząć kluczowe badanie w Europie oraz w USA w drugim kwartale 2025 r.
DMD to rzadka, postępująca choroba genetyczna, powodująca uszkodzenie mięśni całego ciała. Występuje głównie u chłopców, a częstość występowania wynosi około 1 na 5000 urodzeń. Choroba jest spowodowana nieprawidłowościami w genie odpowiedzialnym za produkcję dystrofiny, białka strukturalnego niezbędnego do stabilności błon włókien mięśniowych i ich metabolizmu. Brak dystrofiny prowadzi do postępującej degeneracji mięśni szkieletowych i sercowych, utraty zdolności chodzenia i wydolności oddechowej, uszkodzenia mięśnia sercowego, a w konsekwencji do zgonu w wieku od 20 do 40 lat. Terapia genowa GNT0004 składa się z wektora AAV8 i zoptymalizowanego transgenu hMD1 – skróconej, ale funkcjonalnej wersji genu kodującego dystrofinę. Terapia GNT0004 jest podawana w postaci pojedynczego wstrzyknięcia dożylnego.
„Wyniki naszej terapii genowej GNT0004 są bardzo pozytywne u pacjentów leczonych wyższą z dwóch dawek, zarówno pod względem ekspresji mikrodystrofiny, jak i wyników klinicznych” – podsumował Frederic Revah, dyrektor generalny Genethon. – „Ponadto siła naszego produktu leży w tej wybranej dawce, która jest niższa niż dawki stosowane w innych badaniach nad terapią genową w przypadku DMD. GNT0004 ma potencjał, aby stać się najlepszą w swojej klasie leczniczą terapią genową w przypadku DMD. Wyniki kliniczne pokazują, że terapia genowa może zapewnić rozwiązania dla jednej z najbardziej złożonych chorób genetycznych. Naszym celem jest rozpoczęcie fazy potwierdzającej (kluczowej) u ponad 60 dzieci w Europie w drugim kwartale 2025 r., a następnie w USA”.
Faza 1/2 części badania all-in-one, zaprojektowana w celu oceny tolerancji i wstępnych dowodów skuteczności, została ukończona pod koniec października i ustaliła dawkę terapeutyczną GNT0004, która zostanie zastosowana w badaniu kluczowym. Pięciu pacjentów w wieku od 6 do 10 lat leczono jedną z dwóch dawek terapii – dwóch na pierwszym poziomie i trzech na wyższym poziomie.
Dane dotyczące bezpieczeństwa i farmakodynamiki wykazały dobrą tolerancję GNT0004 w połączeniu z przejściową profilaktyką immunologiczną, a także dane dotyczące skuteczności, zarówno pod względem ekspresji mikrodystrofiny, jak i poprawy funkcji motorycznych. Wyniki u pacjentów otrzymujących drugi poziom dawki (3×1013 vg/kg) wykazały, że osiem tygodni po podaniu leczenia, do 85% włókien mięśniowych wykazywało ekspresję mikrodystrofiny (średnia 54%; zakres 15%-85. Ponadto 12 tygodni po leczeniu wykazano spadek poziomu fosfokinazy kreatynowej (CPK) (biomarker uszkodzenia mięśni) o co najmniej 50% do 87% (średnio: 74%), który utrzymywał się do 18 miesięcy obserwacji u pierwszych dwóch pacjentów leczonych tą dawką.
U wszystkich pacjentów leczonych skuteczną dawką wyniki dwuletniej obserwacji wykazały również stabilizację funkcji motorycznych mierzonych 34-punktową skalą oceny klinicznej. U jednego pacjenta zaobserwowano poprawę pod postacią osiągnięcia maksymalnego wyniku punktowego po 12 miesiącach, potwierdzonego po 18 miesiącach od leczenia. Badacze zaprezentowali film pokazujący poprawę funkcji motorycznych pacjenta, dostępnym pod linkiem.
Obserwowana poprawa kliniczna była istotna w porównaniu z rozwojem motorycznym u nieleczonych pacjentów w równoległym badaniu historii naturalnej, u których średnia funkcja motoryczna gwałtownie się pogorszyła w tym samym okresie. Po przeglądzie i opinii niezależnego komitetu monitorującego, te ostateczne wyniki umożliwiają organizacji Genethon rozpoczęcie potwierdzającej części badania (faza kluczowa) z włączeniem pierwszych pacjentów w połowie 2025 r.
Na podstawie: businesswire.com