Badania nad terapią genową w hemofilii B są prowadzone od ponad dwóch dekad. Na łamach prestiżowego czasopisma New England Journal of Medicine w 2011 roku ukazał się pierwszy i jednoznaczny dowód skuteczności terapii genowej w hemofilii B. Nathwani i współautorzy publikując te badania wykonali krok milowy w dziedzinie leczenia hemofilii B. Uważa się, że sukces ten może przełożyć się na terapię genową również innych niedoborów białek krwi.
Hemofilia jest wrodzoną skazą krwotoczną charakteryzującą się niedoborem lub całkowitym brakiem jednego z białek krwi, kluczowych w procesie krzepnięcia. Jako, że choroba spowodowana jest niedoborem czynnika krzepnięcia, to objawy dotyczą zaburzeń krwawienia, które mogą prowadzić do krwawień do stawów i mięśni. Wyróżnia się hemofilię A, która spowodowana jest niedoborem czynnika VIII krzepnięcia, oraz hemofilię B wywołaną niedoborem czynnika IX (FIX). Stopień niedoboru danego czynnika determinuje czy mamy do czynienia z ciężką (<1% normy), umiarkowaną (1-5%) czy łagodną (5-50%) chorobą. Hemofilie należą do chorób rzadkich, uwarunkowanych genetycznie czyli wywołane są mutacją genów, które odpowiedzialne są za wytwarzanie czynników krzepnięcia.
Pierwszy zgłoszony przypadek hemofilii został odnotowano w 1952 roku i został określony jako choroba Christmasa, od nazwiska pacjenta czyli 10-letniego chłopca o imieniu Stephan Christmas.
Hemofilia nazywana jest też mianem choroby „królewskiej” jako, że królowa Wielkiej Brytanii (1819-1901), Wiktoria była nosicielką zmutowanego genu hemofilii B. Pomimo, że ten gen jak i białko nie były znane za jej życia oraz jej chorego męskiego potomstwa (którzy byli członkami rodzin królewskich już nie tylko w Wielkiej Brytanii, ale także Hiszpanii, Niemczech i Rosji) to analiza testów PCR (łańcuchowa reakcja polimerazy) ekshumowanych kości cara Mikołaja II i jego rodziny wykazała, że gen FIX został zmutowany u jego syna Aleksieja Romanowa, który chorował na hemofilię B.
Wykazano, że co najmniej dziewięciu synów, wnuków lun prawnuków królowej Wiktorii chorowało na hemofilię B. Średni wiek w chwili śmierci wynosił jedynie 24 lata.
Pod koniec 1960 roku wprowadzono do leczenia hemofilii terapię białkową z zastosowaniem koncentratów niedoborowych czynników krzepnięcia, odpowiednio koncentratu FIX dla chorych na hemofilię B. Rutynowe zastosowanie koncentratów FIX w przypadku wystąpienia krwawienia wydłużyło medianę przeżycia chorych do 63 lat.
Na początku lat 80. entuzjazm związany terapią białkową był osłabiony ze względu na epidemię HIV, jednak wprowadzono modyfikacje produkcji tych preparatów, co zwiększyło ich bezpieczeństwo. W ostatnich latach wdrożenie terapii tymi preparatami profilaktycznie, a nie tylko w przypadku pojawienia się objawów, zmniejszyło krwawienia do stawów, a tym samym zmniejszyło ryzyko ich upośledzenia.
Dlatego można zadać sobie pytanie czy po sukcesie terapii białkowej potrzebna jest terapia genowa? Otóż w Stanach Zjednoczonych i innych krajach wysoko rozwiniętych roczny koszt leczenia chorego czynnikami krzepnięcia wynosi 150 000 $, natomiast jeśli chodzi o profilaktykę jest to koszt 300 000 $, co podnosi koszty życia o ponad 20mln $. W krajach rozwijających się terapia ta często nie jest przystępna cenowo, co powoduje, że pacjenci wykazują przewlekłą chorobę stawów oraz umierają młodo.
Nathwani i współautorzy w 2011 wykazali, że pojedyncza iniekcja wektora AAV-8 (wirus adenopodobny serotypu 8) wykazującego ekspresję czynnika FIX może skutecznie leczyć chorych na hemofilię B przez okres dłuższy niż rok. W tym badaniu u pacjentów otrzymujących terapię genową wektorem AAV-B obserwowano wzrost aktywności czynnika niedoborowego FIX do poziomu kilku procent, który utrzymywał się przez okres ponad pół roku. Dzięki temu profilaktyczne podawanie koncentratów czynnika FIX zostało wyeliminowane lub znacznie zmniejszone u tych chorych.
W 2014 roku ta sama grupa naukowców Nathwani i współautorzy ponownie na łamach czasopisma New England Journal of Medicine opublikowała kolejne badanie z udziałem chorych na hemofilię B wykazując, że u chorych na ciężką hemofilię B infuzja pojedynczej dawki wektora AAV8 spowodowała długotrwałą bo 3 letnią, terapeutyczną ekspresję czynnika FIX, co wiązało się z poprawą kliniczną. Co więcej, podczas obserwacji 3 letniej nie zaobserwowano późnych skutków ubocznych.
Podsumowując, opisane próby terapii genowej z użyciem wektora AAV8 u chorych na hemofilię B stanowią przełomowe doniesienia opisujące pierwszą terapię genową, która doprowadziła do długoterminowego wzrostu poziomu czynnika FIX u chorych na hemofilię B i poziomy te były skuteczne.
Literatura
1. Ponder KP. Merry Christmas for patients with hemophila B. N Engl J Med 201;365(25):2414-2515
2. Nathwani AC, Tuddenham EG, Rangarajan S, et al. Adenovirus-associated virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B. N Engl J Med 2011;365:2357–2365.
3. Nathwani AC, Reiss UM, Tuddenham EG, et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med 2014;371:1994–2004.