Podczas 64. Spotkania Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (American Society of Hematology, ASH), które obyło się w dniach 10-13 grudnia 2022 roku w Nowym Orleanie w Stanach Zjednoczonych, badacze z całego świata przedstawili najnowsze wyniki badań dotyczące diagnostyki i leczenia chorób krwi. Pojawiły się również doniesienia dotyczące terapii genowych. Zwrócono uwagę na technologie niewirusowe terapii genowych w klasycznych zaburzeniach hematologicznych.
Lekarka Juliana Perez Boter podsumowując doniesienie podkreśliła, iż trudno uwierzyć, że do niedawna allogeniczny przeszczep komórek macierzystych był jedynym dostępnym sposobem leczenia pacjentów z dziedzicznymi chorobami hematologicznymi. W roku 2022 trzy produkty terapii genowej zostały zatwierdzone w hematologii. W Europie zatwierdzono Valoctocogene roxaparvovecv do leczenia hemofilii. W Stanach Zjednoczonych Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła beti-cel (betibeglogene autotemcel) dla pacjentów z β-talasemią oraz etranacogene dezaparvovec do leczenia dorosłych z hemofilią B. W przypadku dwóch pierwszych wprowadzonych na rynek terapii genowych dla pacjentów z hemofilią, zastosowano wektory wirusowe zależne od adenowirusów (AAV). Natomiast terapie dla hemoglobinopatii opierają się na zmodyfikowanych autologicznych hematopoetycznych komórkach macierzystych CD34+ (Hematopoietic stem and progenitor cells HSPCs).
Obietnica trwałego efektu leczenia nie jest pozbawiona ryzyka i wyzwań na poziomie bezpieczeństwa, skuteczności, produkcji i kosztów terapii. Terapia wektorami AAV jest ograniczona do transgenów o wielkości mniejszej niż 4,8 kb, jest obarczona immunogennością kapsydu wirusowego, a u niektórych pacjentów nie zapewnia trwałej produkcji czynnika VIII w celu wyleczenia hemofilii A. Z kolei transdukcja wektorami lentiwirusowymi i elektroporacja w celu transferu genów są głównymi metodami stosowanymi do modyfikacji HSPCs. Strategia ta wymaga jednak podawania kondycjonującej chemioterapii cytotoksycznej i/lub radioterapii, co wiąże się z istotną krótko- i długoterminową toksycznością.
Jedną z głównych cech naukowców jest chęć ciągłego doskonalenia, więc w miarę pojawiania się nowych technologii, nowa fala obiecujących ulepszeń jest jednocześnie opracowywana w laboratorium. Dr Laura Breda (sesja 801, streszczenie 123) przedstawiła nowatorskie metody edycji genomu z wykorzystaniem mRNA zamkniętego w nanocząstkach lipidowych na sesji Terapie genowe prezentując doniesienie pt. ,,Rozwiązywanie problemów i możliwości w warunkach przedklinicznych „. Nanocząstki lipidowe zamykające pierścień lipidów wokół cząsteczki mRNA byłyby zwykle pobierane przez wątrobę, a sprzężenie ich z przeciwciałem o specyficzności dla krwiotwórczych komórek macierzystych umożliwia lokalizację w szpiku kostnym. To podejście nie tylko celuje w prekursory hematopoetyczne, aby skorygować zaburzenia monogenowe, ale także otwiera drzwi do możliwości deplecji hematopoetycznych komórek macierzystych przy użyciu nie uszkadzającego DNA schematu kondycjonowania, co zrewolucjonizowałby ryzyko związane z przeszczepami, zwłaszcza u pacjentów z dziedzicznymi defektami naprawy niedopasowania DNA.
Czy dwie nanocząstki są lepsze od jednej? Model mysi dla platformy dostarczania DNA piggyBac®, która został zaprezentowany przez dr Truonga (sesja 321, streszczenie 400) podczas sesji Koagulacja i Fibrynoliza podstawowa i translacyjna, składa się z dwóch nanocząstek: jednej lipidowej zawierającej transpozazę jako mRNA i drugiej zawierającej plazmid z ludzkim genem F8, promotorem i odwróconymi terminalnymi powtórzeniami piggyBac. Model ten podawany dożylnie i dostarczany do wątroby, obiecuje trwałą produkcję czynnika VIII poprzez stabilną ekspresję transgenu, dając przewagę nad przejściową ekspresją nieintegrującej terapii genowej, która jest obserwowana w przypadku innych systemów, takich jak wektory wirusowe zależne od adenowirusów.
Możliwość zapewnienia leczenia, które przywraca funkcję genu u pacjentów z zaburzeniami monogenowymi, przybliża nas do dysponowania prawdziwych leków. Dużym wyzwaniem będzie krótko- i długoterminowa toksyczność oraz trwałość odpowiedzi. Przyszłość rysuje się w jasnych barwach, a wszyscy w społeczności hematologicznej z niecierpliwością czekają na to, gdzie terapia genowa zaprowadzi nas w bliższej i dalszej przyszłości.
Na podstawie:
1. https://ashpublications.org/ashnewsdaily/news/6770/From-Viruses-to-Lipid-Nanoparticles-A-Focus-on-Non?searchresult=1&fbclid=IwAR1_c4IIDrpDisufZUrjw9U2HopeS2l5CN4boLa-ClvQRxyTT_-5aoBhtJk
2. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper165089.html
3. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper167919.htm