Nowe wytyczne dotyczące terapii genowej Upstaza stosowanej w niedoborze AADC

Grupa międzynarodowych ekspertów zajmujących się niedoborem dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych (aromatic L-amino acid decarboxylase – AADC) i podobnymi schorzeniami neurologicznymi opracowała nowe wytyczne dotyczące bezpiecznego stosowania terapii genowej u pacjentów z AADC i jej długoterminowych następstw.

Nowe zalecenia pojawiają się w ciągu roku od zatwierdzenia leku Upstaza (eladocagene exuparvovec) u pacjentów z AADC w krajach Unii Europejskiej i Wielkiej Brytanii. Jej twórca, czyli firma PTC Therapeutics, planuje wystąpić o zatwierdzenie w USA w nadchodzących miesiącach.

„Ze względu na brak danych na temat długoterminowych następstw i porównawczej skuteczności alternatywnych procedur konieczny jest uporządkowany plan obserwacji
i systematyczna dokumentacja wyników w odpowiednim, niezależnym od branży badaniu rejestrowym” – napisali naukowcy w badaniu przedstawiającym ich propozycję.

Na łamach czasopisma Journal of Inherited Metabolic Disease zostało opublikowane doniesienie, w którym zostały zebrane zalecenia opracowane przez członków Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Zaburzeń Związanych z Neuroprzekaźnikami (iNTD).

Terapia genowa niedoboru AADC zatwierdzona jest w krajach UE i Wielkiej Brytanii

Niedobór AADC jest niezwykle rzadką chorobą spowodowaną mutacjami w genie DDC, które prowadzą do niskiego poziomu enzymu AADC lub produkcji wadliwego enzymu. Bez prawidłowej funkcji AADC produkcja głównych cząsteczek sygnalizacyjnych w mózgu, takich jak dopamina i serotonina, jest niewystarczająca, co upośledza funkcjonowanie komórek nerwowych. Prowadzi to do zaburzeń zarówno w rozwoju fizycznym i umysłowym już od najmłodszych lat. Terapia genowa niedoboru AADC ma na celu zastąpienie wadliwego genu DDC zdrową kopią, co ma przywrócić produkcję AADC i znormalizować poziom dopaminy
i serotoniny.

Upstaza firmy PTC Therapeutics to terapia genowa, która dostarcza działającą kopię DDC bezpośrednio do mózgu. W badaniach klinicznych wykazano, że zapewnia ona korzyści rozwojowe przez okres do 10 lat po podaniu. Terapia została zatwierdzona w Wielkiej Brytanii jesienią ubiegłego roku dla dorosłych i dzieci z niedoborem AADC. Zaledwie kilka miesięcy wcześniej została ona zatwierdzona w UE dla pacjentów w wieku 18 miesięcy i starszych z tym niezwykle rzadkim zaburzeniem. W Stanach Zjednoczonych pozostaje ona leczeniem eksperymentalnym. Podobna terapia genowa ukierunkowana na głębsze obszary mózgu jest również testowana w badaniu klinicznym fazy 1 w USA (NCT02852213). Do tej pory wykazała ona pozytywne wyniki, poprawiając zarówno funkcje motoryczne, jak i jakość życia.

Chociaż terapie te są obiecujące, „należy pamiętać, że nie wszystkie aspekty dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności są jeszcze znane, biorąc pod uwagę stosunkowo niewielką liczbę pacjentów leczonych do tej pory” – napisali naukowcy. Ze względu na wyzwania, które mogą pojawić się po zatwierdzeniu Upstazy wybrani członkowie iNTD z doświadczeniem
w opiece nad pacjentami z AADC opracowali zalecenia dotyczące wymagań bezpiecznego stosowania i generowania wiedzy na temat obserwacji pacjentów, którzy otrzymali terapię genową AADC.

Wytyczne do monitorowanie terapii genowej u chorych na AADC

Eksperci wskazują, że decyzja o zaleceniu terapii genowej pacjentowi z niedoborem AADC
w pierwszej kolejności musi zostać podjęta przez pediatrę z kilkuletnim doświadczeniem specjalizującym się w chorobach neurologicznych i rzadkich zaburzeniach ruchowych.

Diagnoza AADC musi zostać potwierdzona poprzez badanie genetyczne, wykrywające mutacje w genie DDC, lub dowody potwierdzające na niedobór aktywności AADC w krwiobiegu lub nieprawidłowy profil neuroprzekaźnika w płynie otaczającym mózg i rdzeń kręgowy.

Nowo zdiagnozowanym pacjentom należy zaproponować wizytę w jednostce leczącej
w czasie do około miesiąca, aby przekazać informacje na temat choroby i dostępnych terapii. Upstaza jest obecnie jedyną terapią ukierunkowaną na przyczynę choroby.

Ze względu na to, że poważne objawy AADC mogą wystąpić dopiero w starszym wieku, wszystkie zdiagnozowane niemowlęta powinny otrzymać odpowiednie leki, zgodnie
z wytycznymi. Eksperci zauważyli, że osoby z łagodnym lub umiarkowanym nasileniem choroby mogą reagować na leczenie farmakologiczne. W przypadku pacjentów z cięższym przebiegiem choroby, wczesne leczenie może zapewnić pewne korzyści rozwojowe przed podaniem terapii genowej, a kontynuacja leczenia powinna być ustalana indywidualnie dla każdego przypadku w oparciu o wyniki kliniczne.

W oparciu o system opieki zdrowotnej specyficzny dla każdego kraju, należy omówić pokrycie kosztów terapii genowej. W razie potrzeby wniosek o pokrycie kosztów można złożyć w firmie ubezpieczeniowej.

Wizyta przesiewowa w szpitalu powinna odbyć się 15-30 dni przed podaniem terapii genowej, której celem będzie ocena historii medycznej pacjenta, cech fizycznych oraz stanu motorycznego i rozwojowego. Dodatkowo, w tym czasie powinny zostać przeprowadzone badania laboratoryjne, badania obrazowe oraz powinien zostać oceniony stan szczepień u pacjenta.

Pacjenci powinni zostać włączeni do Rejestru iNTD, który jest oficjalnym rejestrem pacjentów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Zaburzeń Związanych z Neuroprzekaźnikami (iNTD). „Celem włączenia jest udokumentowanie leczenia i obserwacji pacjentów w sposób niezależny od branży” – napisali eksperci.

Przyjęcie do szpitala powinno nastąpić co najmniej 24 godziny przed zabiegiem podania terapii genowej. W tym czasie opiekun prawny pacjenta zostanie poinformowany o anestezjologii, procedurze chirurgicznej i ewentualnym pobieraniu krwi.

Podczas zabiegu lek Upstaza podawany jest bezpośrednio do mózgu z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). Skany MRI w trakcie i po operacji zostaną wykorzystane do wykrycia oznak ewentualnych powikłań, takich jak krwawienie lub brak tlenu.

Po zabiegu pacjenci zostają przetransportowani na oddział intensywnej terapii, gdzie przez co najmniej trzy dni będą monitorowani pod kątem wszelkich oznak problemów neurologicznych, które mogą wskazywać na powikłania. W tym momencie zespół neurologów, pediatrów, neurochirurgów i innych specjalistów określi czas trwania monitorowania szpitalnego
i obserwacji ambulatoryjnej.

Tymczasowe mimowolne ruchy mięśni, znane jako dyskinezy, mogą być oczekiwane przez 2-6 tygodni po operacji, ze względu na wcześniejszą wyższą niż normalna wrażliwość na dopaminę w mózgu pacjentów z niedoborem AADC. W przypadku nasilających się dyskinez należy stopniowo zmniejszać dawkę przyjmowanych wcześniej leków, co może wymagać bardziej intensywnej opieki.

Wytyczne te powinny być poddawane przeglądowi i aktualizowane w regularnych odstępach czasu, a gromadzenie danych pacjentów w niezależnym od branży międzynarodowym rejestrze pomoże zrozumieć przebieg leczenia pacjentów po terapii genowej.

Pacjenci powinni regularnie odwiedzać jednostkę leczącą przez pierwsze dwa lata w celu monitorowania skutków ubocznych i postępów klinicznych. Chociaż obserwacja może odbywać się za pośrednictwem lokalnego lekarza bliżej domu, naukowcy zauważyli, że najlepiej byłoby, gdyby była ona uzupełnieniem centrum leczenia.

Wreszcie, długoterminowa obserwacja po terapii genowej powinna być wymagana co najmniej raz w roku przez 15 lat w celu monitorowania objawów, ogólnego postępu rozwoju
i wszelkich powikłań późnych, które mogą się pojawić.

„Terapia genowa niedoboru AADC prawdopodobnie będzie nadal ewoluować, biorąc pod uwagę trwające badania kliniczne mające na celu zbadanie głębszych obszarów mózgu pod kątem dostarczania genów oraz potencjał przyszłych podejść terapeutycznych, które mają na celu zajęcie się zarówno niedoborem dopaminy, jak i serotoniny” – napisali naukowcy.

” Te wytyczne powinny być poddawane przeglądowi i aktualizowane w regularnych odstępach czasu, a gromadzenie danych pacjentów w niezależnym od branży międzynarodowym rejestrze pomoże zrozumieć przebieg pacjentów po terapii genowej” – dodali.

Na podstawie: