W październiku na łamach czasopisma Nature ukazała się publikacja, podsumowująca wstępne wyniki badania klinicznego 1 fazy, w którym oceniano nowatorską terapię genową CAN-3110. Jak wynika z przedstawionych danych, terapia z użyciem onkolitycznego wektora wirusowego wpłynęła na wydłużenie mediany przeżycia pacjentów z glejakiem wielopostaciowym o wysokim stopniu złośliwości oraz nie powodowała poważnych działań niepożądanych w tej grupie chorych.
Glejak wielopostaciowy to agresywny nowotwór mózgu, który często wykazuje oporność na leczenie, a jego nawroty są związane z przeżyciem krótszym niż 10 miesięcy. Nowotwór ten jest oporny na immunoterapię, ponieważ zazwyczaj guz zlokalizowany jest w okolicy niedostępnej dla komórek układu odpornościowego. W celu przekształcenia immunosupresyjnego środowiska nowotworu w środowisko podatne na odpowiedź immunologiczną, badacze z Brigham and Women’s Hospital opracowali nowatorską terapię opartą na onkolitycznym wektorze wirusowym, który może infekować komórki nowotworowe i w ten sposób stymulować przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Wirusem atakującym nowotwór jest onkolityczny wirus opryszczki pospolitej (oncolytic herpes simplex, oHSV). W przeciwieństwie do innych stosowanych w praktyce klinicznej wirusów oHSV, terapia CAN-3110 obejmuje gen ICP34.5. Jest on zazwyczaj usuwany z wirusów oHSV, ponieważ odpowiada za chorobotwórcze właściwości wirusa. Naukowcy postawili hipotezę, że gen ten może być niezbędny do wywołania silnej odpowiedzi prozapalnej niezbędnej do zaatakowania nowotworu. Opracowana przez nich wersja oHSV1 zawiera gen ICP34.5, ale jest genetycznie „zaprogramowana” tak, aby nie atakowała zdrowych komórek mózgowych.
„Glejak to nowotwór nieuleczalny. Nawet nowe immunoterapie, które okazały się skuteczne w przypadku wielu innych nowotworów, zawiodły w przypadku glejaka wielopostaciowego” – podkreślił dr Ennio Antonio Chiocca, kierownik oddziału neurochirurgii i współdyrektor Instytutu Neuronauk w Brigham and Women’s Hospital. – „Powodem niepowodzenia jest fakt, że glejak może uciec własnym komórkom odpornościowym pacjenta, które aktywnie walczą z nowotworami. W naszym laboratorium opracowaliśmy selektywny wobec nowotworu środek biologiczny oparty na wirusie opryszczki pospolitej typu 1, który może być podany bezpośrednio do glejaka wielopostaciowego w celu sprawdzenia, czy jesteśmy w stanie zmodyfikować chorobę w taki sposób, aby była mniej zdolna do ucieczki przed odpowiedzią immunologiczną”.
Badanie objęło 41 dorosłych pacjentów z glejakami o wysokim stopniu złośliwości, w tym 32 z nawrotowym glejakiem wielopostaciowym. Wyniki wykazały, że CAN-3110 jest bezpieczny, a najpoważniejszymi zdarzeniami niepożądanymi były drgawki, które wystąpiły u dwóch uczestników badania. Mediana całkowitego przeżycia u pacjentów, którzy mieli wcześniej
istniejące przeciwciała przeciwko wirusowi HSV1 (66% pacjentów), wyniosła 14,2 miesiąca. W tej grupie pacjentów naukowcy zaobserwowali markery zmian w mikrośrodowisku guza powiązanych z aktywacją immunologiczną. Postawili hipotezę, że obecność przeciwciał anty-HSV1 spowodowała szybką odpowiedź immunologiczną na wirusa, co wpłynęło na wprowadzenie większej liczby komórek odpornościowych do guza i zwiększenie poziomu mediatorów stanu zapalnego w jego mikrośrodowisku. Po leczeniu CAN-3110 badacze zaobserwowali również wzrost różnorodności repertuaru limfocytów T. Sugeruje to, że wirus indukuje szeroką odpowiedź immunologiczną, być może poprzez niszczenie komórek nowotworowych i uwolnienie ich antygenów. Wykazano również, że te zmiany immunologiczne po leczeniu są związane z poprawą przeżycia.
W przyszłości naukowcy planują ukończenie badań prospektywnych w celu dalszego zbadania skuteczności wirusa onkolitycznego u pacjentów z obecnością przeciwciał anty-HSV1 oraz bez nich. Po wykazaniu bezpieczeństwa jednokrotnego podania terapii CAN-3110, badacze planują przystąpić do oceny bezpieczeństwa i skuteczności cyklu leczenia, złożonego z sześciu zastrzyków w ciągu czterech miesięcy, co, podobnie jak wielokrotne cykle szczepień, może zwiększyć skuteczność terapii.
„Prawie żadna immunoterapia glejaka nie była w stanie zwiększyć nacieku komórek układu odpornościowego w obrębie guza, podczas gdy badany wirus wywołał bardzo reaktywną odpowiedź immunologiczną w postaci nacieku limfocytów T niszczących nowotwór” – stwierdził Chiocca. – „Trudno to osiągnąć w przypadku glejaka wielopostaciowego, więc nasze odkrycia są ekscytujące i dają nam nadzieję na kolejne kroki”.
Na podstawie:
- An engineered virus shows potential as an immune therapy in glioblastoma. Nature. 2023 Oct 18. doi: 10.1038/d41586-023-02944-4. Epub ahead of print. PMID: 37864108.
- Jennifer Southall Novel gene therapy shows preliminary efficacy for glioblastoma HemOnctoday October 18, 2023
- Brigham and Women’s Hospital Researchers design gene therapy that can effectively target glioblastoma OCTOBER 18, 2023