Naukowcy z UMass Chan Medical School opracowali technologię dostarczania terapii genowej bezpośrednio do tkanki płucnej poprzez podanie donosowe. Potencjalnie może to umożliwić stworzenie nowej klasy terapii chorób płuc w przyszłości.
Wyniki badania opublikowanego w The Proceedings of the National Academy of Sciences, które zostało przeprowadzone przez multidyscyplinarny zespół biologów, immunologów i wirusologów, opisuje dostarczanie cząsteczek siRNA bezpośrednio do tkanki płucnej. Po raz pierwszy zademonstrowano, że multimeryczne cząsteczki siRNA mogą zostać wchłonięte do płuc po podaniu donosowym i spowodować bezpieczne i skuteczne wyciszenie genów wirusa SARS-CoV-2, zapobiegając rozwinięciu infekcji. Co ważniejsze, tę metodę można dostosować do innych chorób płuc, takich jak zwłóknienie płuc, astma i choroby wirusowe układu oddechowego.
„Dotychczas nigdy nie uzyskano trwałego wyciszenia genów z tak dobrą tolerancją” – powiedział dr Vignesh N. Hariharan, współautor badania i współpracownik w laboratorium dr Anastasii Khvorovej, kierownik badań biomedycznych i specjalista terapii RNA w Fundacji Remondi Family. -„Wykazaliśmy, że przy użyciu siRNA można spowodować wyciszenie wystarczające do uzyskania skuteczności przeciwwirusowej i uważamy, że ta metoda jest drogą do terapeutycznego wykorzystania wyciszania RNA w płucach. To potencjalnie stworzyłoby nową klasę środków terapeutycznych do leczenia chorób płuc”.
Wykorzystując nowatorskie metody chemiczne, dr Hariharan i współpracownicy z powodzeniem dostarczyli zwierzęcym modelom stabilizowane dwuwartościowe cząsteczki siRNA, które blokowały wirusa SARS-CoV-2 i zapobiegały infekcji. -„Płuca to narząd, do którego trudno dostarczyć cząsteczki RNA, ponieważ są one bardzo wrażliwe na potencjalne toksyny i cząsteczki, które mogą wywoływać reakcje immunologiczne” – powiedział dr Hariharan.
Małe interferujące RNA (siRNA) to klasa krótkich, niekodujących cząsteczek RNA, o długości zaledwie od 20 do 24 par zasad, które występują fizjologicznie w komórkach lub są wytwarzane syntetycznie. Są częścią systemu interferencji RNA (RNAi), zidentyfikowanego po raz pierwszy w 2006 roku przez laureata Nagrody Nobla Craiga Mello z UMass Chan Medical School. Cząsteczki siRNA zakłócają ekspresję genów, ponieważ wiążą się z informacyjnym RNA (mRNA) po jego transkrypcji z genomu, a następnie rekrutują enzymy komórkowe, które je przecinają. Dzięki temu mRNA jest naturalnie rozkładane przez komórkę, zanim dojdzie do wytworzenia kodowanego przez nie białka. Zapobiega to wytwarzaniu przez komórkę białek z tej określonej sekwencji genetycznej.
„Jeśli pomyślisz o komórce jako o ogromnym bloku tekstowym w edytorze tekstu, siRNA jest jak funkcja wyszukiwania – używając odpowiedniej kombinacji liter, możesz znaleźć dowolne słowo lub – w tej analogii – dowolną sekwencję genetyczną” – powiedział dr Jonathan K. Watts, współautor badania. -„Korzystając z siRNA, możemy usunąć określone chorobotwórcze sekwencje mRNA, zanim zostaną one przekształcone w białko, co pozwala nam leczyć chorobę”.
W mysim modelu SARS-CoV-2 dr Watts i współpracownicy byli w stanie dostarczyć do płuc siRNA, które wiązało się z wirusowym mRNA i rozkładało je wewnątrz komórek. Sekwencja nukleotydów, w którą celowali naukowcy, została znaleziona we wszystkich znanych wariantach.
SARS-Cov-2, w tym delta i omicron. Z tego powodu naukowcy uznali, że jej funkcja ma kluczowe znaczenie dla przetrwania wirusa. Dostarczenie tego chemicznie zmodyfikowanego siRNA modelom zwierzęcym zmniejszyło translację białek o 60 do 80 procent, co stanowiło poziom wystarczająco silny, aby zapobiec infekcji.
„Optymalizacja struktury chemicznej jest kluczem do klinicznego zastosowania metody z użyciem siRNA w tkance płucnej” – powiedział Watts. –„Istnieją inne mechanizmy dostarczania siRNA do organizmu, takie jak opłaszczanie go lipidami. Mechanizmy te działają dobrze w tkankach takich jak wątroba, jednak to podejście nie jest łatwe do przystosowania do płuc”. Tworząc cząsteczkę siRNA z chemicznie modyfikowanymi nukleotydami, Watts i współpracownicy mogą chronić siRNA przed zbyt szybką degradacją przez komórki. Dzięki temu siRNA może unikać mechanizmów odpowiedzi immunologicznej i dłużej pozostaje w płucach.
Kolejnym krokiem naukowców będzie zastosowanie tego nowego podejścia chemicznego do dostarczania siRNA do płuc w przypadku innych chorób płuc, w tym zwłóknienia płuc i astma.
Na podstawie: https://www.news-medical.net/news/20230502/New-technology-can-deliver-gene-therapy-directly-to-the-lung.aspx
Hariharan, V. N., et al. (2023). Divalent siRNAs are bioavailable in the lung and efficiently block SARS-CoV-2 infection. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.2219523120.