wyznacza ramy leczenia ultra-spersonalizowanego kolejnych, rzadkich chorób, w tym zespołu AT
Kiedy Timothy Yu opracował Milasen, niestandardowy lek dla małej Mili z chorobą Battena, rozpalił iskrę w dziedzinie medycyny ultra-spersonalizowanej. Milasen był pierwszym lekiem zaprojektowanym specjalnie dla jednej osoby i został opracowany w ciągu zaledwie około roku.
W odpowiedzi na powstanie leku Milasen powstały organizacje non-profit zachęcające do opracowywania spersonalizowanych terapii dla około 400 milionów ludzi żyjących z rzadkimi chorobami na całym świecie. Leki te, potocznie nazywane terapiami „n of 1” czyli ultra-spersonalizowanymi, dla jednej, konkretnej osoby, są często opracowywane w celu leczenia wyniszczających chorób genetycznych, które są zbyt rzadkie, aby wzbudzić zainteresowanie firm farmaceutycznych.
W badaniu opublikowanym na łamach prestiżowego czasopisma Nature, lekarz Yu z Bostońskiego Szpitala Dziecięcego, Oddziału Genetyki i Genomiki oraz jego współpracownicy opisali nowoopracowany, ultra-spersonalizowany lek, zwany Atipeksenem przeznaczony dla małego dziecka
z zaburzeniem genetycznym zwanymataksją-teleangiektazją czyli zespołem AT.
Zespół AT
Zespół AT, zwany również inaczej zespołem Louis-Bar, charakteryzuje się objawami neurologicznymi, teleangiektazjami (poszerzeniami naczyniowymi głównie w obrębie twarzy i małżowin usznych) oraz zwiększoną podatnością na infekcje. Szacuje się, że choroba ta występuje u jednego na sto tysięcy dzieci. Rozwija się ona z taką samą częstością u dziewczynek jak i chłopców. Zespół AT jest spowodowana mutacją w genie ATM, kodującego kluczowy enzym zaangażowany w naprawę uszkodzeń DNA. Mutacja uniemożliwia prawidłowe przetwarzanie enzymu, czyniąc go nieaktywnym. Ostatecznie ta nieaktywność powoduje poważną neurodegenerację i skraca życie człowieka średnio do 25 lat. Choroba ta dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że choroba rozwinie się tylko u osób, które tę wadę genetyczną odziedziczyły po matce i ojcu. Jeśli tylko jeden z rodziców przekaże dziecku mutację, to będzie ono nosicielem wadliwego genu. W takim przypadku zespół AT się u dziecka nie rozwinie, ale to dziecko będzie mogło przekazać chorobę swojemu potomstwu.
Podobnie jak w przypadku Milasenu, pomysł i rozwój opracowania Atipeksenu został zainicjowany przez bardzo zaangażowanego rodzica dwóch synów z zespołem AT.
„Byłem wtedy na konferencji, podczas której prezentowałem naszą propozycję dotyczącą opracowania leku dla Mili”, powiedział Yu. „Na konferencjach publiczność na widowni złożona jest z naukowców, lekarzy i dyrektorów farmaceutycznych. Tego dnia z tyłu sali siedział pewien mężczyzna, który zadawał te trudne i dociekliwe pytania, szczególnie skierowane do przemysłu farmaceutycznego, o to dlaczego nie działają szybciej w przypadku konkretnych sierocych lub rzadkich chorób”.
Tym mężczyzną był Brad Margus, założyciel i prezes organizacji non-profit AT Children’s Project (ATCP), której celem jest znalezienie leku na zespół AT poprzez zbieranie funduszy, rekrutację naukowców
i klinicystów oraz gromadzenie danych pacjentów.
Podczas gdy, jego dwaj synowie przegapili możliwość leczenia zespołu AT, Margus nadal był zdeterminowany w poszukiwaniu terapii dla innych rodzin z zespołem AT. „Myślałem, że to nieprzyzwoite, że tylko dlatego, że zespół AT jest tak rzadki, nie prowadzono nad nim badań naukowych” – powiedział.
Margus podjął wiele działań w ramach działalności ATCP. Podczas, spotkania z Yu, miał już skompilowaną bazę danych zawierającą zsekwencjonowane genomy 235 dzieci z A-T. Były to dokładnie te dane, których Yu potrzebował, aby odpowiedzieć na kolejne ważne pytanie dotyczące szerszych zastosowań spersonalizowanych terapii oligonukleotydami antysensownymi (ASO). „Wiedzieliśmy, że ta dziedzina zasługuje na bardziej systematyczną ocenę tego, jakie są prawdziwe możliwości dla oligonukleotydów antysensownych i, że zespół AT zapewnił taką możliwość, aby faktycznie zająć się tym w sposób inny niż anegdotyczny”-powiedział Yu.
ASO to wyspecjalizowane fragmenty syntetycznego DNA, które wiążą się z określonym obszarem wadliwego kodu genetycznego danej osoby, skutecznie go łatając, aby komórka nie mogła już rozpoznać wadliwej mutacji. Potencjalnie można je wykorzystać do naprawy mutacji w enzymie naprawy uszkodzeń DNA odpowiedzialnym za wystąpienie zespołu AT, przywracając jego prawidłowe przetwarzanie i działanie.
Dzięki danym pacjentów, Yu i jego współpracownicy byli w stanie przeprowadzić systematyczne analizy, aby nie tylko zidentyfikować wszystkie mutacje genetyczne, które przyczyniły się do rozwoju zespołu AT w tej populacji, ale także ocenić, które mutacje byłyby podatne na leczenie ASO. Doszli do wniosku, że 15% dzieci w tej kohorcie miało korzystne mutacje. Z tych 15% Yu i jego zespół wybrali jedną mutację, która miała wysokie prawdopodobieństwo pozytywnej odpowiedzi na ASO, a następnie zdecydowali się opracować terapię dla małej dziewczynki.
„Musiałem zarządzać społecznością związaną z zespołem AT czyli wszystkimi rodzinami i wyjaśnić,
w jaki sposób wybierzemy pierwsze dziecko” – powiedział Margus. „Wyjaśniliśmy, że będzie to zależało od tego, które dziecko ma mutację, która jest bardzo podatna na leczenie za pomocą terapii z użyciem ASO” – powiedział. „Gdyby udało nam się skutecznie wyleczyć to jedno dziecko, byłby to ogromny sukces”.
Zespół Yu rozpoczął badanie ASO na komórkach dziewczynki, aby sprawdzić, czy mogą one przywrócić funkcję wadliwego enzymu naprawy uszkodzeń DNA. W ciągu roku opracowali terapię gotową do podania. Dziecko otrzymuje teraz lek na zamówienie od ponad trzech lat, rozpoczynając leczenie
w wieku zaledwie 2 lat. „Dotknęło nas, że ta historia była podobna do historii z Milą” – powiedział Yu. Jednak „ten przypadek był tym, który zidentyfikowaliśmy w bardzo młodym wieku, w przeciwieństwie do Mili”.Ważnym aspektem naszego rozumowania klinicznego było to, że szansa na wczesną interwencję w tych chorobach byłaby naprawdę możliwa i bardziej skiteczna” – powiedział Yu.
W opinii Toshifumi Yokota, profesora genetyki medycznej na University of Alberta, który nie był zaangażowany w badanie, wyniki Yu dają nadzieję na rozszerzoną użyteczność terapii ASO, mówiąc, że „te opracowane już założenia mogą mieć zastosowanie do wielu innych chorób genetycznych”. Yokota uważa, że to podejście może być stosowane w chorobach genetycznych, które wynikają z mutacji punktowych. Twierdzi on jednak, że mutacje genetyczne, które powodują skrócone wersje białka lub powodują zmianę w kodzie genetycznym, która skutkuje całkowicie nową sekwencją białka, będą prawdopodobnie bardziej odporne na ASO.
Terapie genowe z użyciem ASO niektórych chorób genetycznych odniosło sukces, tak jak Spinraza, która leczy rdzeniowy zanik mięśni i Amondys 45, który leczy dystrofię mięśniową Duchenne’a. Leki te mogą leczyć duży odsetek pacjentów, ponieważ istnieje tylko kilka mutacji genetycznych, które powodują te choroby genetyczne. W przeciwieństwie do tego, Yu i jego zespół zidentyfikowali 469 potencjalnie chorobotwórczych mutacji u 235 dzieci z zespołem AT.
Podczas gdy postęp badań Yu jest obiecujący, Margus podkreślił, jak ważne jest, aby pamiętać, że zdecydowana większość dzieci z zespołem AT nie jest kandydatami do terapii ASO. Zarówno Margus, jak i Yu mają nadzieję, że część tej pozostałej populacji będzie reagować na inne technologie genetyczne.
„Jeśli mamy zamiar wykorzystać te narzędzia genetyczne do ich ostatecznego potencjału, będziemy musieli nauczyć się korzystać z nich znacznie sprawniej niż obecnie. Będzie to wymagało znacznych zmian nastawienia ze strony osób w agencjach regulacyjnych, środowisku akademickim i przemyśle farmaceutycznym”- powiedział Yu.
Na postawie: https://www.statnews.com/2023/07/12/custom-gene-therapy-rare-disease-treatment/