Miniony rok był przełomowym okresem w dziedzinie terapii genowych i komórkowych, zarówno pod względem liczby dopuszczonych do obrotu nowych terapii, jak pod kątem zatwierdzenia pierwszej terapii genowej opartej na przełomowej technologii CRISPR/Cas9. Ta tendencja rozbudziła wysokie oczekiwania na nadchodzące lata. W 2023 roku wartość globalnego rynku terapii genowych osiągnęła 1,5 miliarda dolarów, a GlobalData prognozuje, że w 2029 r. osiągnie ona szczyt na poziomie 22,3 miliarda dolarów.
„Siedem terapii genowych zatwierdzonych w 2023 r. reprezentuje największą liczbę rocznych zatwierdzeń terapii genowych zaobserwowaną w ciągu ostatniej dekady” – zauważa Adam Bradbury, analityk PharmSource, GlobalData. – „Taka trajektoria narodziła wysokie oczekiwania na rok 2024, w którym nastąpi kilka wydarzeń regulacyjnych, potencjalnie rewolucjonizujących sposoby leczenia wielu rzadkich chorób”.
Wyzwania w produkcji terapii genowych
Według Bradbury’ego terapie genowe wykorzystujące wektory związane z adenowirusami (adeno-associated virus, AAV) mają kilka zalet, takich jak wysoki wskaźnik bezpieczeństwa biologicznego, stabilna ekspresja i niska immunogenność, w związku z czym są uważane za idealne do opracowywania terapii genowych. Zauważa, że AAV jest najczęściej stosowanym wektorem wirusowym, stąd większa liczba producentów doświadczonych w jego stosowaniu.
„Z klinicznego punktu widzenia ograniczona pojemność wektorów AAV (około 4,7 kb rekombinowanego DNA) może uniemożliwić dostarczenie większych genów” – tłumaczy Bradbury. Dr Giuseppe Ronzitti, kierownik działu immunologii i transferu genów wątroby w Genethon, zauważa jednak, że terapie oparte na AAV wyróżniają się możliwością podawania dużych dawek, co stanowi unikalną cechę, której nie mają inne leki biologiczne.
Adam Bradbury wymienia wyzwania związane z produkcją terapii genowych, do których zalicza: wytwarzanie wysokich mian wektorów wirusowych, oczyszczanie produktów oraz brak standaryzacji w przypadku terapii opartych na AAV. Zauważa, że aby utrzymać jakość produktu, konieczne jest udoskonalenie obecnych procesów, podczas gdy zwiększenie skali produkcji produktów terapii genowej AAV „stwarza wyzwania ze względu na ograniczony zasięg powiązanych narzędzi analitycznych i procesów produkcyjnych”. Co więcej, produkcja wysokodawkowych terapii genowych nie może dorównać ani konkurować z tempem produkcji innych terapii, ponieważ wiążą się one ze złożonymi procesami produkcyjnymi.
„Istnieje również ryzyko wywołania odpowiedzi immunologicznej pod postacią wytworzenia przeciwciał przeciwko AAV, co potencjalnie zmniejsza korzyści kliniczne terapii genowej, w której zastosowany jest ten typ wektora” – dodaje Bradbury.
Nadchodzące wydarzenia regulacyjne w 2024 roku
W tym roku spodziewamy się kolejnych przełomowych wydarzeń związanych z rozwojem terapii genowych.Pierwszym z nich jest odczyt wyników badania fazy I/II/III (NCT04884815) dla leku UX-701 (rivunatpagene miziparvovec) firmy Ultragenyx Pharmaceutical w chorobie Wilsona, który jest zaplanowany na pierwszą połowę 2024 r. Choroba Wilsona jest rzadką chorobą genetyczną prowadzącą do nieprawidłowego nagromadzenia miedzi w różnych narządach, między innymi mózgu czy wątrobie. Obecnie w leczeniu stosuje się octan cynku, który wymaga regularnego podawania przez całe życie. Do badania dotyczącego UX-701 włączono 78 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Wilsona. Rivunatpagene miziparvovec to terapia genowa AAV, która wywołuje działanie terapeutyczne poprzez wytworzenie funkcjonalnej kopii genu kodującego enzym ATPazę-2 transportującą miedź, dzięki czemu zmniejsza stężenie miedzi we krwi.
Kolejną rozwijaną terapią genową opartą na AAV jest DTX-401 firmy Ultragenyx (pariglasgene brecaparvovec). Lek jest badany u 46 pacjentów z chorobą spichrzania glikogenu typu IA w badaniu III fazy, którego odczyt również zaplanowano na pierwszą połowę 2024 r. DTX-401 wykorzystuje wektor AAV typu 8 kodujący gen G6PC, który łagodzi nasilenie choroby. Obecnie jedyną zatwierdzoną metodą leczenia tej choroby jest enzymatyczna terapia zastępcza z wykorzystaniem leku Elaprase (idursulfaza) firmy Takeda, który nie przenika przez barierę krew-mózg i nie łagodzi objawów związanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).
Firma Pfizer przygotowuje kolejne trzy terapie genowe AAV stosowane w leczeniu chorób krwi i zaburzeń nerwowo-mięśniowych. Firma opracowuje PF-07055480 (giroktokogen fitelparwowek) w leczeniu hemofilii A (niedobór czynnika VIII) i Beqvez (fidanakogen elaparwowek) w hemofilii B (niedobór czynnika IX). W styczniu 2024 r. Bevqez otrzymał już zgodę na dopuszczenie do obrotu w Kanadzie dla pacjentów z umiarkowanie ciężką do ciężkiej hemofilią B, co stanowiło pierwszą zgodę organów regulacyjnych na taką terapię genową. Lek jest w trakcie oceny przez FDA. Data PDUFA przypada na drugi kwartał 2024 r., natomiast wyniki fazy III z PF-07055480 spodziewane są w połowie 2024 r.
W planach firmy Pfizer dotyczących terapii genowej AAV znajduje się również terapia dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD), PF-06939926 (fordadistrogen movaparvovec), która znajduje się w badaniu fazy III. Terapia ta dostarcza i przywraca funkcjonalny gen dystrofiny, który jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania mięśni.
Adam Bradbury przewiduje, że lek Elevidys firmy Sarepta, który został zatwierdzony w zeszłym roku w leczeniu DMD, stanie się „produktem leczniczym terapii zaawansowanej odnoszącym największy sukces komercyjny”. Zauważa, że chociaż takich produktów jest mało, mają one zazwyczaj wysoką wartość zarówno pod względem kosztów produkcji, jak i sprzedaży. Sarepta stara się obecnie o rozszerzenie wskazań dla preparatu Elevidys na wszystkich pacjentów z DMD z potwierdzoną mutacją w genie DMD, a datę oceny wniosku wyznaczono na 21 czerwca 2024 r.
Najważniejsze oczekiwane wydarzenia w rozwoju terapii genowych i ich planowane daty zebrano w poniższej tabeli.
| Nazwa leku | Firma | Planowane wydarzenie | Planowana data wydarzenia |
| UX-701 | Ultragenyx Pharmaceuticals | Wyniki badania I/II/III | 1. połowa 2024 |
| DTX-401 | Ultragenyx Pharmaceuticals | Wyniki badania fazy III | 1. połowa 2024 |
| PF-07055480 | Pfizer | Wyniki badania fazy III | 1. połowa 2024 |
| Beqvez | Pfizer | Data PDUFA | 1. kwartał 2024 |
| Elevidys | Sarepta Therapeutics | Rozszerzenie wskazań | 21 czerwca 2024 |
| PF-06939926 | Pfizer | Wyniki badania fazy III | 2. połowa 2024 |
Na podstawie: https://www.pharmaceutical-technology.com/features/whats-next-for-aav-gene-therapies-in-2024/?cf-view.