Zmodyfikowane autologiczne limfocyty T z ekspresją chimerycznego receptora antygenowego (chimeric antigen receptor, CAR) ukierunkowanego na antygeny związane z nowotworem znajdują coraz szersze zastosowanie w leczeniu nowotworów hematologicznych.
W przypadku szpiczaka plazmocytowego badania z użyciem limfocytów CAR-T celujących w antygen dojrzewania komórek B (B-cell maturation antigen, BCMA) pozwoliły na uzyskanie obiecującego odsetka głębokich i trwałych odpowiedzi u pacjentów z zaawansowaną chorobą. W kluczowym badaniu 2 fazy odpowiedź osiągnęło 73% pacjentów, którzy otrzymali idekabtagen vicleucel (ide-cel), a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wyniosła u nich 8,8 miesiąca. W badaniu 1b-2 fazy ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) doprowadził do odpowiedzi u 98% pacjentów, a mediana przeżycia wolnego od progresji nie została osiągnięta po medianie obserwacji wynoszącej 27,7 miesiąca w tej grupie chorych. Wyniki te doprowadziły do zatwierdzenia przez Food and Drug Administration obu produktów do leczenia nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego u pacjentów, którzy otrzymali cztery lub więcej wcześniejszych linii leczenia.
W przeciwieństwie do ostrej białaczki limfoblastycznej i chłoniaka z komórek B, gdzie celem zmodyfikowanych limfocytów T jest antygen CD19, u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym CAR skierowane na BCMA nie pozwalają na uzyskanie plateau w krzywych przeżycia, a większość osób prawdopodobnie doświadczy nawrotu choroby. Pacjenci, u których doszło do nawrotu po terapii anty-BCMA, mają ograniczone możliwości leczenia i potrzebne są rozwiązania nastawione na nowe cele lub mechanizmy działania. G protein–coupled receptor, class C, group 5, member D (GPRC5D) jest receptorem sierocym sprzężonym z białkiem G o niewyjaśnionej jeszcze funkcji w tkankach ludzkich. Receptor ten ulega ekspresji na komórkach nowotworowych oraz plazmatycznych pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. W prawidłowych tkankach zaobserwowano znaczną ekspresję tego antygenu na komórkach plazmatycznych oraz niską na komórkach mieszków włosowych skóry i w twardej tkance rogowaciejącej.
W badaniach przedklinicznych na liniach komórkowych szpiczaka plazmocytowego i modelach mysich, Smith i wsp. stwierdził skuteczność przeciwnowotworową in vitro i in vivo komórek CAR-T anty-GPRC5D w szpiczaku plazmocytowym, w tym również w modelu “ucieczki” antygenu BCMA. Na ich podstawie, naukowcy zaprojektowali badanie 1 fazy z czterostopniową eskalacją dawki, w którym wykorzystali komórki CAR drugiej generacji zawierające jednołańcuchowy fragment zmienny GPRC5D pochodzący z ludzkich komórek B oraz domeny kostymulującą 4-1BB i sygnalizacyjną CD3ζ. Leczenie to podawano pacjentom z nawrotowym lub opornym szpiczakiem plazmocytowym, w tym również tym, którzy wcześniej otrzymali terapie ukierunkowane na BCMA. Rezultaty badania zaprezentowano w The New England journal of medicine.
Do badania włączono łącznie 17 pacjentów. Wszyscy otrzymali terapię MCARH109 (GPRC5D-targeted CAR-T-cell therapy). Mediana wieku badanych wynosiła 60 lat (zakres od 38 do 76), a mediana liczby wcześniejszych linii leczenia liczyła 6 (zakres od 4 do 14).
Eskalacja dawki obejmowała cztery poziomy: 25×106, 50×106, 150×106 i 450×106 całkowitej liczby limfocytów CAR-T. Maksymalna tolerowana dawka, którą określono w badaniu wynosiła 150×106 komórek CAR-T. Przy dawce 450×106, u 1 pacjenta wystąpił zespół uwalniania cytokin 4 stopnia oraz neurotoksyczność (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), a 2 pacjentów miało zaburzenie móżdżkowe stopnia 3 o niejasnej przyczynie. U 12 uczestników badania, którzy otrzymywali dawki od 25×106 do 150×106 komórek, nie wystąpiły zaburzenia móżdżkowe, ICANS jakiegokolwiek stopnia ani zespół uwalniania cytokin w stopniu 3 lub wyższym. Zgodnie z oczekiwaniami, toksyczne działania dotyczyły tkanek, na których naturalnie występuje ekspresja GPRC5D i obejmowały one przejściową wysypkę, zaburzenia smaku i zmiany w obrębie paznokci, z których wszystkie ograniczały się do stopnia 1 lub 2. W porównaniu z terapią przeciwciałami bispecyficznymi anty-GPRC5D angażującymi limfocyty T (talquetamab) częstość i nasilenie wysypki oraz zaburzeń smaku były niższe w przypadku MCARH109. Zmiany dotyczące paznokci obserwowane po zastosowaniu MCARH109 były również w dużej mierze odwracalne i nie wymagały interwencji.
Odpowiedzi kliniczne odnotowano na wszystkich ocenianych poziomach dawek, przy czym 71% pacjentów w całej kohorcie uzyskało odpowiedź. Przy maksymalnej tolerowanej dawce 150×106 komórek i niższych odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł 58%, a mediana czasu jej trwania wynosiła 7,8 miesiąca. Odpowiedzi obserwowano również u pacjentów, którzy zazwyczaj są wykluczeni z badań z użyciem terapii CAR-T, w tym u pacjentów ze szpiczakiem niewydzielającym (18%), przebytym allogenicznym przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych (18%), chorobą pozaszpikową (47%) i po terapii ukierunkowanej na BCMA (59%). Wśród tych, którzy otrzymywali wcześniej terapię ukierunkowaną na BCMA, odpowiedzi zaobserwowano u 7 z 10 pacjentów w całej kohorcie oraz u 3 z 6 chorych z poziomem dawki od 25×106 do 150×106 komórek.
Wszystkie odpowiedzi kliniczne były związane z silną ekspansją MCARH109 we krwi obwodowej i utrzymywaniem się poziomu komórek we wszystkich ocenianych dawkach. W ocenie ekspresji GPRC5D za pomocą metody immunohistochemicznej w biopsjach szpiku kostnego lub plazmocytomy na początku i w czasie progresji, tylko 2 pacjentów miało niską lub brak ekspresji GPRC5D na początku badania, natomiast wszystkich 6 pacjentów, u których wystąpił nawrót po początkowej obiektywnej odpowiedzi, miało zmniejszony poziom GPRC5D (2 z 6 pacjentów) lub utratę GPRC5D (4 z 6 pacjentów) w momencie progresji. Wyniki te opierają się na niewielkiej liczbie wyników, a czułość testu w wykrywaniu ekspresji GPRC5D, szczególnie przy niskich poziomach, nie została ustalona. Potrzebne są dodatkowe badania, aby zrozumieć mechanizmy nawrotu po terapiach ukierunkowanych na GPRC5D, w tym rolę ucieczki antygenu.
Wyniki powyższego badania potwierdzają, że GPRC5D może być nowym i skutecznym celem w immunoterapii szpiczaka mnogiego, co jest zgodne z wynikami wcześniejszych badań dotyczących talqetamabu, bispecyficznego przeciwciała skierowanego na GPRC5D angażującego limfocyty T. GPRC5D stanowi alternatywny punkt uchwytu w postępowaniu z pacjentami z nawrotem po terapii anty-BCMA, natomiast leczenie skojarzone jednocześnie na BCMA i GPRC5D może znaleźć zastosowanie w zapobieganiu nawrotom populacji komórek nowotworowych o niskiej gęstości antygenowej oraz osiąganiu głębszych i dłuższych czasów trwania odpowiedzi. Aktualnie trwa rekrutacja do wieloośrodkowego badania nad terapią komórkami CAR-T o swoistości anty-GPRC5D, którego wyniki z dużym prawdopodobieństwem zweryfikują wstępne obserwacje i przyniosą dalszą poprawę wyników leczenia pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym.