Skip to main content

GPRC5D – kolejna terapia CAR-T w krajobrazie leczniczym szpiczaka plazmocytowego

Zmodyfikowane autologiczne limfocyty T z ekspresją chimerycznego receptora antygenowego (chimeric antigen receptor, CAR) ukierunkowanego na antygeny związane z nowotworem znajdują coraz szersze zastosowanie w leczeniu nowotworów hematologicznych.

W przypadku szpiczaka plazmocytowego badania z użyciem limfocytów CAR-T celujących w antygen dojrzewania komórek B (B-cell maturation antigen, BCMA) pozwoliły na uzyskanie obiecującego odsetka głębokich i trwałych odpowiedzi u pacjentów z zaawansowaną chorobą. W kluczowym badaniu 2 fazy odpowiedź osiągnęło 73% pacjentów, którzy otrzymali idekabtagen vicleucel (ide-cel), a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wyniosła u nich 8,8 miesiąca. W badaniu 1b-2 fazy ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) doprowadził do odpowiedzi u 98% pacjentów, a mediana przeżycia wolnego od progresji nie została osiągnięta po medianie obserwacji wynoszącej 27,7 miesiąca w tej grupie chorych. Wyniki te doprowadziły do ​​zatwierdzenia przez Food and Drug Administration obu produktów do leczenia nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego u pacjentów, którzy otrzymali cztery lub więcej wcześniejszych linii leczenia. 

W przeciwieństwie do ostrej białaczki limfoblastycznej i chłoniaka z komórek B, gdzie celem zmodyfikowanych limfocytów T jest antygen CD19, u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym CAR skierowane na BCMA nie pozwalają na uzyskanie plateau w krzywych przeżycia, a większość osób prawdopodobnie doświadczy nawrotu choroby. Pacjenci, u których doszło do nawrotu po terapii anty-BCMA, mają ograniczone możliwości leczenia i potrzebne są rozwiązania nastawione na nowe cele lub mechanizmy działania. G protein–coupled receptor, class C, group 5, member D (GPRC5D) jest receptorem sierocym sprzężonym z białkiem G o niewyjaśnionej jeszcze funkcji w tkankach ludzkich. Receptor ten ulega ekspresji na komórkach nowotworowych oraz plazmatycznych pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. W prawidłowych tkankach zaobserwowano znaczną ekspresję tego antygenu na komórkach plazmatycznych oraz niską na komórkach mieszków włosowych skóry i w twardej tkance rogowaciejącej.

W badaniach przedklinicznych na liniach komórkowych szpiczaka plazmocytowego i modelach mysich, Smith i wsp. stwierdził skuteczność przeciwnowotworową in vitro i in vivo komórek CAR-T anty-GPRC5D w szpiczaku plazmocytowym, w tym również w modelu “ucieczki” antygenu BCMA. Na ich podstawie, naukowcy zaprojektowali badanie 1 fazy z czterostopniową eskalacją dawki, ​​w którym wykorzystali komórki CAR drugiej generacji zawierające jednołańcuchowy fragment zmienny GPRC5D pochodzący z ludzkich komórek B oraz domeny kostymulującą 4-1BB i sygnalizacyjną CD3ζ. Leczenie to podawano pacjentom z nawrotowym lub opornym szpiczakiem plazmocytowym, w tym również tym, którzy wcześniej otrzymali terapie ukierunkowane na BCMA. Rezultaty badania zaprezentowano w The New England journal of medicine.  

Do badania włączono łącznie 17 pacjentów. Wszyscy otrzymali terapię MCARH109 (GPRC5D-targeted CAR-T-cell therapy). Mediana wieku badanych wynosiła 60 lat (zakres od 38 do 76), a mediana liczby wcześniejszych linii leczenia liczyła 6 (zakres od 4 do 14).  

Eskalacja dawki obejmowała cztery poziomy: 25×106, 50×106, 150×106 i 450×106 całkowitej liczby limfocytów CAR-T. Maksymalna tolerowana dawka, którą określono w badaniu wynosiła 150×106 komórek CAR-T. Przy dawce 450×106, u 1 pacjenta wystąpił zespół uwalniania cytokin 4 stopnia oraz neurotoksyczność (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), a 2 pacjentów miało zaburzenie móżdżkowe stopnia 3 o niejasnej przyczynie. U 12 uczestników badania, którzy otrzymywali dawki od 25×106 do 150×106 komórek, nie wystąpiły zaburzenia móżdżkowe, ICANS jakiegokolwiek stopnia ani zespół uwalniania cytokin w stopniu 3 lub wyższym. Zgodnie z oczekiwaniami, toksyczne działania dotyczyły tkanek, na których naturalnie występuje ekspresja GPRC5D i obejmowały one przejściową wysypkę, zaburzenia smaku i zmiany w obrębie paznokci, z których wszystkie ograniczały się do stopnia 1 lub 2. W porównaniu z terapią przeciwciałami bispecyficznymi anty-GPRC5D angażującymi limfocyty T (talquetamab) częstość i nasilenie wysypki oraz zaburzeń smaku były niższe w przypadku MCARH109. Zmiany dotyczące paznokci obserwowane po zastosowaniu MCARH109 były również w dużej mierze odwracalne i nie wymagały ​​interwencji. 

Odpowiedzi kliniczne odnotowano na wszystkich ocenianych poziomach dawek, przy czym 71% pacjentów w całej kohorcie uzyskało odpowiedź. Przy maksymalnej tolerowanej dawce 150×106 komórek i niższych odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł 58%, a mediana czasu jej trwania wynosiła 7,8 miesiąca. Odpowiedzi obserwowano również u pacjentów, którzy zazwyczaj są wykluczeni z badań z użyciem terapii CAR-T, w tym u pacjentów ze szpiczakiem niewydzielającym (18%), przebytym allogenicznym przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych (18%), chorobą pozaszpikową (47%) i po terapii ukierunkowanej na BCMA (59%). Wśród tych, którzy otrzymywali wcześniej terapię ukierunkowaną na BCMA, odpowiedzi zaobserwowano u 7 z 10 pacjentów w całej kohorcie oraz u 3 z 6 chorych z poziomem dawki od 25×106 do 150×106 komórek.  

Wszystkie odpowiedzi kliniczne były związane z silną ekspansją MCARH109 we krwi obwodowej i utrzymywaniem się poziomu komórek we wszystkich ocenianych dawkach. W ocenie ekspresji GPRC5D za pomocą metody immunohistochemicznej w biopsjach szpiku kostnego lub plazmocytomy na początku i w czasie progresji, tylko 2 pacjentów miało niską lub brak ekspresji GPRC5D na początku badania, natomiast wszystkich 6 pacjentów, u których wystąpił nawrót po początkowej obiektywnej odpowiedzi, miało zmniejszony poziom GPRC5D (2 z 6 pacjentów) lub utratę GPRC5D (4 z 6 pacjentów) w momencie progresji. Wyniki te opierają się na niewielkiej liczbie wyników, a czułość testu w wykrywaniu ekspresji GPRC5D, szczególnie przy niskich poziomach, nie została ustalona. Potrzebne są dodatkowe badania, aby zrozumieć mechanizmy nawrotu po terapiach ukierunkowanych na GPRC5D, w tym rolę ucieczki antygenu. 

Wyniki powyższego badania potwierdzają, że GPRC5D może być nowym i skutecznym celem w immunoterapii szpiczaka mnogiego, co jest zgodne z wynikami wcześniejszych badań dotyczących talqetamabu, bispecyficznego przeciwciała skierowanego na GPRC5D angażującego limfocyty T. GPRC5D stanowi alternatywny punkt uchwytu w postępowaniu z pacjentami z nawrotem po terapii anty-BCMA, natomiast leczenie skojarzone jednocześnie na BCMA i GPRC5D może znaleźć zastosowanie w zapobieganiu nawrotom populacji komórek nowotworowych o niskiej gęstości antygenowej oraz osiąganiu głębszych i dłuższych czasów trwania odpowiedzi. Aktualnie trwa rekrutacja do wieloośrodkowego badania nad terapią komórkami CAR-T o swoistości anty-GPRC5D, którego wyniki z dużym prawdopodobieństwem zweryfikują wstępne obserwacje i przyniosą dalszą poprawę wyników leczenia pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym.

Bibliografia: Mailankody S, Devlin SM, Landa J, Nath K, Diamonte C, Carstens EJ, Russo D, Auclair R, Fitzgerald L, Cadzin B, Wang X, Sikder D, Senechal B, Bermudez VP, Purdon TJ, Hosszu K, McAvoy DP, Farzana T, Mead E, Wilcox JA, Santomasso BD, Shah GL, Shah UA, Korde N, Lasokhin A, Tan CR, Hultcrantz M, Hassoun H, Roshal M, Sen F, Dogan A, Landgren O, Giralt SA, Park JH, Usmani SZ, Riviere I, Brentjens RJ, Smith ELet al. GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. N Engl J Med. 2022;387(13):1196-1206. doi:10.1056/NEJMoa2209900