W dniu 7 lipca 2023 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) zatwierdziła terapię genową valoctogene roxaparvovec (Roctavian) firmy BioMarin w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A. Decyzja została wydana na podstawie wyników III fazy badania klinicznego GENEr8-1. Obecnie około połowa pacjentów z najcięższą postacią hemofilii A poddawana jest dożylnym wlewom czynnika VIII (FVIII) dwa do trzech razy w tygodniu lub otrzymuje bispecyficzne przeciwciało monoklonalne jeden do czterech razy w miesiącu. Pomimo tego wielu pacjentów nadal cierpi z powodu krwawień, które mogą prowadzić do ciężkich powikłań. Odpowiadając na tę niezaspokojoną potrzebę, produkt Roctavian firmy BioMarin jest podawany w pojedynczej infuzji i dostarcza funkcjonalny gen, który umożliwia organizmowi niezależne wytwarzanie FVIII. To innowacyjne podejście zmniejsza obciążenie związane z leczeniem, eliminując potrzebę ciągłej profilaktyki hemofilii.
„Dziedziczna hemofilia A jest schorzeniem związanym z potencjalnie ciężkimi zaburzeniami krzepnięcia krwi. Ciężkie przypadki hemofilii A mogą powodować zagrażające życiu problemy zdrowotne ze względu na zwiększone ryzyko niekontrolowanego krwawienia” – powiedział dr med. Peter Marks, dyrektor Centrum Oceny i Badań Biologicznych FDA. –„Dzisiejsze zatwierdzenie stanowi ważny postęp w zapewnianiu opcji leczenia pacjentom z tą skazą krwotoczną, a zastosowanie terapii genowej może zmniejszyć potrzebę ciągłego rutynowego leczenia”.
Hemofilia A jest rzadką genetyczną skazą krwotoczną, spowodowaną mutacją genu wytwarzającego czynnik VIII (FVIII) krzepnięcia krwi. Zaburzenie dotyka głównie mężczyzn. Niedobór FVIII powoduje wydłużenie czasu krzepnięcia krwi, a co za tym idzie przedłużające sie krwawienia po urazach czy zabiegach, a także ryzyko niekontrolowanych krwawień samoistnych. Częstotliwość i nasilenie epizodów krwawienia zależą od poziomu białka FVIII wytwarzanego przez daną osobę. Ciężka postać choroby charakteryzuje się szczególnie niskimi poziomami FVIII (mniej niż 1%) i stanowi około 60% wszystkich przypadków. Ciężka hemofilia A może spowodować krwawienie do ważnych narządów ciała, najczęściej do stawów i mięśni, lecz także nerek, przewodu pokarmowego lub ośrodkowego układu nerwowego, co przy braku odpowiedniej terapii, może stanowić nawet zagrożenie życia. Leczenie ciężkiej hemofilii A zwykle obejmuje stosowanie terapii zastępczej FVIII lub leków opartych na przeciwciałach w celu poprawy zdolności krzepnięcia krwi i zmniejszenia prawdopodobieństwa krwawienia.
Roctavian jest terapią genową opartą na wektorze wirusowym związanym z adenowirusami (adeno-associated virus, AAV), przeznaczoną do leczenia osób dorosłych z ciężką postacią hemofilii typu A bez istniejących wcześniej przeciwciał przeciwko serotypowi 5 AAV. Wektor wirusowy jest nośnikiem genu czynnika VIII. Gen ulega ekspresji w wątrobie, powodując zwiększenie poziomu czynnika VIII we krwi. Produkt podawany jest w pojedynczej dawce we wlewie dożylnym.
Bezpieczeństwo i skuteczność leku Roctavian oceniano w międzynarodowym badaniu z udziałem dorosłych mężczyzn w wieku od 18 do 70 lat z ciężką postacią hemofilii A, którzy byli wcześniej leczeni terapią zastępczą FVIII. Skuteczność została ustalona na podstawie wyników z kohorty 112 pacjentów obserwowanych przez co najmniej 3 lata po leczeniu produktem Roctavian. Podczas okresu obserwacji infuzji średni roczny wskaźnik krwawień zmniejszył się z 5,4 do 2,6 krwawień na rok. Większość pacjentów otrzymujących Roctavian otrzymywała kortykosteroidy w celu stłumienia układu odpornościowego, aby zwiększyć skuteczność i bezpieczeństwo terapii genowej.
Najczęstsze działania niepożądane związane z produktem Roctavian obejmowały łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, ból głowy, nudności, wymioty, zmęczenie, ból brzucha i reakcje związane z infuzją. W niektórych przypadkach zaobserwowano, że leczenie produktem Roctavian zwiększało poziomy aktywności FVIII powyżej poziomu fizjologicznego. Nadmierne zwiększenie aktywności FVIII może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Wprowadzenie sekwencji DNA produktu Roctavian może wiązać się z teoretycznym ryzykiem rozwoju raka wątrobowokomórkowego lub innych nowotworów. W badaniach klinicznych nie obserwowano przypadków zdarzeń zakrzepowo-zatorowych ani nowotworów związanych z produktem Roctavian.
Roctavian stanie przed wyjątkowym wyzwaniem, odróżniającym go od licznych terapii genowych już zatwierdzonych przez FDA. W przeciwieństwie do terapii ukierunkowanych na schorzenia z ograniczonymi możliwościami leczenia, Roctavian wchodzi na konkurencyjny rynek nasycony wieloma skutecznymi metodami leczenia hemofilii A, takimi jak przeciwciało firmy Roche Hemlibra (emicizumab-kxwh), które wygenerowało sprzedaż na poziomie 4 mln USD w 2022 r. W związku z tym GlobalData szacuje globalną sprzedaż Roctavian na 1,21 mld USD do 2029 r.
Na podstawie: FDA NEWS RELEASE. FDA Approves First Gene Therapy for Adults with Severe Hemophilia A. June, 2023;